难治性癫痫用药方法详解

癫痫是一种慢性神经系统疾病，目前多数患者的癫痫发作经药物治疗可得到控制，但有一部分患者对抗癫痫药物治疗反应差，癫痫发作难以控制，形成难治性癫痫，尽管有多种针对癫痫的治疗方法，但抗癫痫药物仍是治疗癫痫最主要的方法，对难治性癫痫也不例外，对于难治性癫痫的治疗，我们应从以下几方面考虑用药。

目前的研究认为，难治性癫痫的病因可能与多药耐药基因有关，多药耐药基因的存在使脑细胞对抗癫痫药物产生耐受性，脑内抗癫痫药物浓度下降。因此，对于单一的抗癫痫药物治疗，适当加大抗癫痫药物单药治疗的剂量，可以不同程度地提高脑内组织内的药物浓度，达到有效地控制癫痫Ohtsuka等应用大剂量丙戊酸(血药浓度超过100mg/L)治疗难治性癫痫，其中32.6%病情得到控制，26%疗效获得提高。

二、联合用药

难治性癫痫的一线药物是卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、巴比妥类、安定类及乙琥胺，在单一的抗癫痫药物治疗效果不满意，无法控制发作者，临床上常采用多药联合治疗，尤其是对有多种发作类型的癫痫患者，联合用药可能取得较满意的疗效。联合用药时应了解各种抗癫痫药物间的相互作用，在原方案中添加药物或从原合用方案中撤除某一种药物都可以引起复杂的血药浓度变化，治疗过程中，应及时注意监测血药浓度，如果不了解联合用药后血药浓度的变化及药物间的相互作用，不及时调整药物的剂量，不但不会增加疗效，反而会增加药物的副作用。

1、尽量选择少有或没有药物间相互作用的药物

抗癫痫药物的相互作用主要发生在三个环节：①吸收或排泄的干扰：苯妥英钠和食物同时服用时血药浓度明显减少，因此，服药和进餐至少应相隔2小时以上。②药物在血浆蛋白结合部位的竞争：丙戊酸钠、苯妥英钠的蛋白结合率高，可使其他药物从蛋白结合部位替换出来，使这些药物在血中游离浓度增加，导致药理作用或不良反应增加。③药物间的代谢抑制和代谢诱导：如乙琥胺能抑制苯妥英钠代谢。苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮等为肝酶诱导剂，可促进与其合用药物的代谢，降低合用药物的血药浓度，但这些抗癫痫药物无自身诱导作用，对自身的血药浓度无明显影响。而卡马西平也是肝酶诱导剂，同时有自身诱导作用，长期使用不仅可导致与其合用药物血浓度的下降，也可使卡马西平本身的血药浓度降低。丙戊酸钠为肝酶抑制剂，与其他抗癫痫药物合用时可增加合用药物的血药浓度。

2、以药理学为依据，尽量不选择作用机制相同的药物

抗癫痫药物可通过结合、灭活受体的不同离子通道而发挥抗痫作用。如，苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、扑痫酮、拉莫三嗪可结合、灭活钠离子通道;安定类和苯巴比妥能改变对GABA敏感的氯离子通道;乙琥胺和丙戊酸钠改变丘脑神经元T型钙通道。如果选择作用机制相同的药物，有时不但不会增加其疗效，有时还会增加其副作用。

3、同时要针对发作类型选药，明确不良反应，及时监测血药浓度，注意调整剂量。

目前认为抗癫痫药的有效联合为：①卡马西平(苯妥英钠)+丙戊酸钠;②卡马西平(苯妥英钠、丙戊酸钠)+苯巴比妥;③卡马西平(苯妥英钠、丙戊酸钠)+非氨脂(或加巴喷丁、拉莫三嗪、氨已烯酸)。

三、新型抗癫痫药物的应用

目前国内外临床应用的抗癫痫新药主要用于难治性癫痫，人们从癫痫机制方面来定向设计和筛选新型抗癫痫药物，主要通过以下三个途径：①增强γ—氨基丁酸及其受体的功能，加强中枢抑制功能;②降低中枢兴奋性氨基酸及其受体的功能，降低神经细胞的兴奋性;③作用于离子通道。新型抗癫痫药物主要有加巴喷丁(Gabapentin,GBP)、拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)、氨已烯酸(Vigabatrin,VGB)、非氨脂(Felbamate,FBM)、奥卡西平(Oxcarbazepine，OCBZ)、托吡酯(Topiramate,TMP)等。

四、非抗癫痫药的辅助治疗

1、钙离子拮抗剂

有研究显示，在癫痫发作时，细胞外钙离子立即降低，细胞内钙离子增加，同时神经递质释放也增加，从而提示癫痫发作中，钙离子起着相当重要的作用。目前使用的钙离子拮抗剂主要是可以通过血脑屏障的尼莫地平和氟桂利嗪。主要作用机制是阻断L、T型钙离子通道，阻滞钙离子内流。

2、促肾上腺皮质激素(ACTH)及糖皮质激素

作用机制不清楚，外源性ACTH可能通过抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素分泌而发挥作用。新近研究认为ACTH作为抑制性神经递质，可直接作用于GABA受体和苯二氮卓类受体，或作为一种神经调质，调节神经类固醇和腺嘌呤生成，对GABA间接发挥作用，从而起到抗癫痫作用。ACTH与强地松的作用相当，ACTH推荐剂量为20IU/d，肌肉或静脉滴注，2周后评价疗效，如果完全控制，则换强地松2mg/(Kg.d)，连续2周，如果ACTH无反应，可加量至30~40IU/d，再用4周，如果再不能控制，则换强地松4周，总疗程3~4个月。激素治疗对70%婴儿

3、丙种球蛋白

小儿难治性癫痫患儿血清中免疫球蛋白低于正常，并伴有IgG亚类缺陷，提示难治性癫痫可能与患者体内自身免疫功能异常有关。丙种球蛋白含有IgG，同时具备免疫增强及免疫抑制两方面的作用，其真正的作用机理并不清楚，推测免疫球蛋白于神经组织结合后起到稳定细胞膜的作用，但也不排除免疫球蛋白增强抗癫痫药物在体内的转运和利用。Lennox—Gastaut综合征应用大剂量的免疫球蛋白有一定效果。静脉注射人血丙种球蛋白总量为800~2500mg/Kg，分50~60天。但也有学者认为丙种球蛋白治疗难治性癫痫没有肯定的疗效。

4、促甲状腺素释放激素

曾试用于难治性癫痫，有50%有效，但由于药源和价格问题，目前难以广泛研究。但有学者认为疗效不肯定。

5、别嘌呤醇：

抑制次黄嘌呤转化为黄嘌呤，次黄嘌呤可能是安定类受体的内源性结合物，故有一定抗惊厥作用。开始剂量为3~10mg/(Kg.d)，最大剂量为15mg/(Kg.d)。

难治性癫痫病因复杂，诊断错误、选药不当、用药剂量不足、患者依从性差等都可能导致难治性癫痫，因此一定要诊断明确，在此基础上进行合理的用药治疗，如用药治疗效果不佳，尽早选择其他合适的治疗方式。