新生物技术为克罗恩病带来新气象

美国胃肠病学会2006科学年会不久前在美国内华达州拉斯韦加斯举行。会议交流了胃肠病相关的最新研究进展，重点关注克罗恩病等炎性肠病的治疗进展。

克罗恩病又名局限性肠炎、节段性局限性肠炎，是一种原因不明的慢性肠道炎症性疾病，伴有溃疡、肉芽肿、瘢痕形成和关节炎等病理变化。本病虽然以消化道病变为主，但因是一种多系统损害疾病，故常有其他器官系统病变,治疗较为困难。在临床感到棘手之时，新的生物制剂的出现为克罗恩病的治疗带来了希望。

■英利昔单抗应用带来变化

作为治疗克罗恩病的第一种抗肿瘤坏死因子（TNF）α生物制剂英利昔单抗（Infliximab）进入临床后，已经使克罗恩病的治疗发生了革命性的变化。虽然临床试验已经使我们比较了解最有效和最安全应用英利昔单抗的方法，这种生物制剂在临床应用也已将近10年，但是与其有关的信息仍然在不断更新。就在今年5月，该药出现了新的安全性问题，但是在儿童克罗恩病和新发克罗恩病中进行的重要研究已经证实该药在这些患者中具有很好的疗效，提示我们现在有能力来改变此病的自然病程，因此该药在临床上仍然受到欢迎。

随着较新抗TNFα生物制剂在克罗恩病治疗中的应用，重要的数据呈指数增长不断显现。在此次年会中，与会学者介绍了新近报告的抗TNFα治疗该病的大型临床试验结果。此外，一些靶向炎症介质/途径的生物制剂已经进入治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的后期临床试验。

■应用阿达木单抗可减少类固醇的使用

阿达木单抗（Adalimumab）是一种完全的人IgG1抗TNFα单克隆抗体，美国FDA已批准将其用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎的治疗。该药采用皮下给药的方式。

全人抗体阿达木单抗用于克罗恩病缓解维持（CHARM）试验是一项双盲安慰剂对照的Ⅲ期多中心为期56周的研究，评价阿达木单抗用于维持活动性克罗恩病患者临床缓解的疗效与安全性。在该研究中，所有患者在0周接受阿达木单抗80毫克的开放标记诱导；在2周时接受40毫克；在4周时，患者根据临床应答进行分层。在56周中，患者分别接受阿达木单抗每隔一周40毫克，或者每周40毫克，或者安慰剂治疗，有499例随机化的应答者。主要研究终点是26周和56周的临床缓解诱导。研究发现，在26周时，接受阿达木单抗每隔一周和每周40毫克的患者达到的缓解率大于接受安慰剂的患者，其数据分别为40%、47%和17%；在56周接受积极治疗与接受安慰剂治疗的患者相比，缓解率仍然明显较高。

阿达木单抗在CHARM试验中的耐受性良好，其安全范围与原先采用阿达木单抗和其他抗TNFα制剂研究报告一致。

在此次会议上，还有学者介绍了CHARM试验的一些具有重要临床意义的亚组分析。在一项分析中，根据调查人员的判断，允许临床缓解的患者在8周开始逐渐减少皮质类固醇剂量。研究结果显示，在56周时，接受阿达木单抗维持治疗的患者（随机应答者）至少90天无类固醇缓解的比率明显大于接受安慰剂的患者。由此证明阿达木单抗具有与英利昔单抗报告相当的减少类固醇应用效果。

Hanauer和同事们还证实，不管是否伴随免疫抑制治疗或者有抗TNF治疗史，阿达木单抗对克罗恩病患者的持续临床缓解均有效。纳入CHARM研究的患者将近50%原先接受过英利昔单抗治疗。在没有接受过TNF拮抗剂和曾接受过TNF拮抗剂治疗的两部分患者中，积极治疗组的临床缓解率都要高于安慰剂组。在26周时，采用阿达木单抗治疗的患者（随机应答者）缓解率要高于接受安慰剂的患者。在56周时的缓解率各个组与26周时的相似。

来自大型安慰剂对照试验的分析和采用阿达木单抗的开放标记报告已经表明，在对英利昔单抗失去应答或发生输注反应的患者，可以安全和有效地应用其他抗TNF治疗。英利昔单抗无应答者检验阿达木单抗效果（GAIN）研究，是一项3期双盲安慰剂对照试验。在325例中度-重度克罗恩病患者中，对英利昔单抗治疗失败的患者接受随机化治疗，在0周采用阿达木单抗160毫克皮下注射和两周时80毫克皮下注射，或者采用安慰剂治疗；主要终点是4周时临床缓解率。结果在4周时，采用阿达木单抗治疗的患者21%达到缓解，而安慰剂组只有7%；对于临床应答的次要终点也观察到明显差异。

■塞托珠单抗临床应答和缓解率增高

塞托珠单抗是一种人源化连接到聚乙二醇的抗TNFFab片段单克隆抗体，它采用皮下注射给药。一项名为“聚乙二醇化抗体片段治疗克罗恩病的安全性与疗效评价研究”（PRE鄄CiSE）是一项Ⅲ期临床试验。该研究是评价塞托珠单抗对活动性克罗恩病患者的临床应答。共有668例患者接受此项试验，他们随机接受塞托珠单抗400毫克在0、2和4周皮下注射或安慰剂。结果显示，在第26周时，临床应答在塞托珠单抗组达63%，安慰剂组为36%；临床缓解在塞托珠单抗组达48%，安慰剂组为29%。在该临床试验中，C反应蛋白（CRP）被作为活动性炎症的标记，结果显示，不管基线CRP的水平如何，这两个治疗组之间的临床应答和缓解率均有明显差异。

关于塞托珠单抗的安全性，该研究显示，此药大多数的不良事件为轻到中度，不良事件的总发生率在药物治疗组和安慰剂治疗组之间相当；与克罗恩病无关的严重感染很少。

■早期采用生物制剂治疗更加有益

年会上一项研究显示，克罗恩病病程小于1年的患者在26周应答和缓解率分别为89.5%和68%，这与病程大于5年的患者形成鲜明对比：大于5年患者26周的应答与缓解率分别为57%和44%。这一数据提示，克罗恩病患者早期采用抗TNF制剂干预可更好地改善病情。

该结果使人联想起最近兴起的“自上而下，阶梯治疗”研究，这一研究是调查对克罗恩病采用生物制剂治疗如何选择适当时间。克罗恩病的主流治疗策略是“阶梯“途径——治疗从5-氨基水杨酸开始，经过抗生素和类固醇向免疫调节剂逐步推进，最后为采用抗TNFα治疗。有学者提出一种“自上而下”的治疗策略，这一策略是在早期就应用生物制剂（抗TNFα）治疗。研究人员认为，这可能在病程早期就能使患者获得更好的效果，可能延迟或阻止疾病的进展。一项随机对照研究对133例较早期（病程在4年以内）的活动性克罗恩病患者进行自上而下治疗策略与经典的阶梯策略的作用比较。患者随机接受自上而下的治疗，即采用英利昔单抗（在0、2和6周时输注3次）和硫唑嘌呤（Azathioprine）2～2.5毫克/千克/天治疗；或者接受阶梯治疗，即按上述流程开始采用强的松40毫克/天。在自上而下组，对复发的患者采用英利昔单抗输注和皮质类固醇重复治疗；在阶梯治疗组，在加用硫唑嘌呤之前允许患者将两种类固醇剂量逐渐减少，在患者对免疫抑制无应答之后仅给予英利昔单抗。研究结果发现，在6个月时，自上而下组患者缓解率达60%，而阶梯组仅为36%；12个月时两组分别为62%和42%。在12个月时，阶梯治疗组17%的患者仍然接受皮质类固醇，而自下而下组则没有患者接受。研究发现，自上而下组和阶梯组之间的作用差异在60周之后开始变小，因为阶梯治疗组患者开始接受硫唑嘌呤和英利昔单抗。在两年后，采用内窥镜检查发现，接受自上而下治疗的患者71%溃疡完全消失，而接受阶梯治疗的患者这一数字仅为30%。因此，在6个月时的治疗成功率和整个研究期皮质类固醇用量减少方面，采用英利昔单抗的自上而下治疗优于采用常规制剂的阶梯治疗，在两年时肠道黏膜愈合较好。