家族性特发性肺纤维化遗传因素研究进展

特发性肺纤维化(IPF)是一组病因不明，以弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化为特征的慢性炎症性间质性肺疾病，是肺纤维化疾病中的重要类型之一。其发病可能与病毒感染、氧化应激、自身免疫、药物、吸人有机或无机粉尘、吸烟、胃食管反流病等有关。IPF通常为散发，但也可发生在家族中。有报道，家族性特发性肺纤维化(FIPF)约占总IPF的0.5%-2.2%。近些年开展的一些遗传学研究认为，遗传因素或先天性易感因子的存在可能与本病有关。现重点介绍肺表面活性蛋白基因、ELMOD2基因及端粒酶基因与FIPF的研究进展，为FIPF的进一步研究提供信息。

一、FIPF诊断要点

与IPF有类似的临床症状和体征，主要为咳嗽和进行性呼吸网难，双下肺听诊可闻及吸气末爆裂音;与IPF有类似的高分辨率CT表现，最常见的是位于双肺下叶的周边部与胸膜下的网格状影、不规则线状影和蜂窝状改变;其组织病理学表现为普通问质性肺炎(UIP);一个家族中有2位或更多成员患IPF，或在一级亲属中至少有2位诊断为IPF。

二、FIPF相关基因研究进展

多数报道倾向于FIPF为常染色体显性遗传。虽然很难从一个家族成员中分离出特定的遗传因素，但从从小就居住在不同地方的家族成员的发病情况来看，基因异常可能在肺纤维化发展中起一定作用。目前报道主要集中于肺表面活性蛋白(SP)基因、ELMOD2基因及端粒酶基因。

1.肺SP基因

肺泡Ⅱ型上皮细胞可分泌肺表面活性物质(PS)。目前已知，PS是一种磷脂蛋白复合物，90%为磷脂，8%~10%为肺SP。因SP可以提高磷脂在气液交界处的吸附，从而降低肺泡表面张力，故对维持正常肺功能至关重要。SP可分为SP-A、SP-B、SP-C和SP-D四种亚型，其中SP-A和SP-D为亲水性蛋白，SP-B和SP-C为疏水性蛋白。

早期对SP与肺纤维化的相关研究多集中于SP-C。SP-C是曰前已知的疏水性最高的多肽。编码SP-C的基因(SFTPC)位于人类第8号染色体短臂。许多研究证明，SFTPC的变化与FIPF的发生有关。vanMoorsel等对20例FIPF患者及20例散发性间质性肺炎(IIP)患者进行SFTPC测序，发现5例FIPF患者存在SFTPC的突变，而对照组和散发性IIP患者未发现此突变。研究还发现，发生SFTPC突变的儿童，常与非特异性间质性肺炎(NSIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、肺泡蛋白沉积症(PAP)等临床病理诊断有关;而成人主要与IPF诊断有关，NSIP和DIP均较少。

SP-C的加工与分泌依赖于一种膜表面ATP结合区的脂质转运蛋白ABCA3。研究表明，许多存在SFTPC突变的患儿同时存在ABCA3突变，推测SFTPC联合ABCA3突变决定了该病的严重程度。但突变的ABCA3能否作为成人FIPF的一个致病基因或修饰基因，尚不明确。

Nogee等对l例特发性NSIP的患儿及其患有特发性DIP的母亲进行研究发现，SFTPC的第4个内含子的第1个碱基存在突变，改变了BstNI限制酶的识别位点，从而阻碍SP-C前体蛋白的正常合成。

Wang等报道了SP-A2基因(SFTPA2)的突变可能导致家族性IPF和肺腺癌。已知SP-A有2个亚型，SP-A1和SP-A2，分别由基因SFTPA1和SFTPA2编码，对家族编码为F27的29例FIPF和(或)肺癌患者进行全基因连锁作图发现，均存在位于SFTPA2-个等位基因的231密码子的碱基改变(GGG变为GTG)。目前作者推测，SFTPA2突变导致IPF的机制为：累积的SP-A2变异可能导致肺泡Ⅱ型上皮分泌细胞的未折叠蛋白反应，并诱导内质网应激(ERstress)，这种应激可加速肺泡上皮细胞凋亡。另外，该突变可导致分泌至肺泡腔的SP-A减少，又因SP-A与自身免疫调节关系紧密，因此可同时导致自身免疫紊乱。综上所述，Lawson等认为，SRTPA2突变导致肺泡Ⅱ型上皮细胞增高的内质网应激，以及可能引起的自身免疫紊乱是增加FIPF和肺腺癌发生的可能遗传因素。

2.ELMOD2基因

近年发现，ELMOD2属于一个蛋白家族，其表达的高度保守的结构域存在于许多真核蛋白如Ced-12和ELM01-3中。这些分子对细胞凋亡、吞噬、迁移等信号转导通路有一定影响。Hodgson等的研究表明，ELMOD2基因与FIPF的发病有一定联系。对来自芬兰东南部(该地区无论是FIPF还是散发性IPF，发病率均明显高于芬兰其他地区)的6例FIPF进行基因组扫描，包括14例患者以及其33位一级亲属，结果发现了位于第3、4、9、12、13号染色体的5个可能的突变基因位点。为深入研究，将研究范围扩大至东南部的24个家族，并最终扩大至整个芬兰的35个家族共45例患者。结果发现了位于染色体4q31上的2个共同基因，ELMOD2和LOC152586。通过原位杂交观察到ELMOD2基因在健康肺组织的肺泡巨噬细胞和肺泡壁中表达，而在IPF患者肺组织中几乎检测不到任何特异性ELMOD2信号。进一步通过RT-PCR检测6例终末期IPF患者肺组织。

ELMOD2mRNA表达，与7例健康对照相比，IPF患者肺内ELMOD2mRNA表达显著降低，与原位杂交的阴性结果相符。目前对ELMOD2在肺组织中的确切生物学功能尚未阐明，ELMOD2基因作为研究FIPF遗传易感性的候选基因，值得深入研究。

3.端粒缩短与FIPF

近年来发现，端粒和端粒酶在肌成纤维细胞的增殖、分化及肺泡上皮细胞的损伤修复过程中可能起重要作用。端粒被看作是细胞周期的“生物钟”，决定了细胞的寿命。随细胞分裂次数的增多，端粒长度变小，端粒缩短到一定程度将趋于死亡，而端粒酶利用其自身RNA(hTR)为模板，在人类端粒酶逆转录酶(hTERT)的催化下，将重复序列合成到染色体末端，补偿丢失的端粒部分，从而稳定随细胞分裂而进行性缩短的端粒。可见，端粒酶活性的降低与端粒的缩短有关。最近有报道称，端粒的变短增加了IPF的遗传易感性，而端粒酶基因的突变可能是其重要原因。

Armanios等研究了FIPF中73例最先患病者外周血基因组DNA，结果发现，其中6例患者发生了hTERT或hTR杂合突变，其中5例发生hTFRT突变，1例发生hTR突变。对家系的研究表明，其遗传方式符合常染色体显性遗传，且发病率有年龄依赖性。研究还对淋巴细胞中端粒的长度进行了测量，在最先患病者和携带突变基因的无症状患者中，其长度比未携带突变基因者显著缩短。作者认为，缩短的异常端粒激活了DNA损伤反应，导致细胞死亡或抑制了正常的细胞周期。研究还发现，存在该突变的健康人也可发生端粒缩短，即存在患肺纤维化的风险。可见，使端粒变短的途径如端粒酶相关基因的突变等，也可能是家族性IPF发病的一个重要遗传因素。

综上所述，许多遗传因素均可能对FIPF的发生发展产生一定影响，但由于基因研究难度大，基因之问存在相互作用及其表达易受各种环境因素影响等原因，使目前对FIPF的遗传冈素的认识与研究尚处于探索阶段。相信对其深入的探索将有助于加深FIPF发病及进展的理解。与此同时，通过对一些在肺纤维化过程中起关键作用的基冈进行相关遗传学修饰，使之成为可能的治疗靶点，将为FIPF的治疗开辟新途径。