苯丙酮尿症主要由苯丙氨酸羟化酶基因突变、四氢生物蝶呤代谢障碍、苯丙氨酸转运异常三个原因引起。苯丙氨酸羟化酶缺陷导致苯丙氨酸无法正常代谢，四氢生物蝶呤缺乏影响酶活性，肠道或肾脏苯丙氨酸转运蛋白异常造成血中浓度升高。
1、基因突变：
苯丙酮尿症最常见的原因是苯丙氨酸羟化酶基因突变，该基因位于12号染色体长臂上。突变导致苯丙氨酸羟化酶活性降低或完全缺失，使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸。苯丙氨酸在体内异常积累，通过旁路代谢产生苯丙酮酸等有毒物质。目前已发现超过500种PAH基因突变类型，不同突变组合导致酶活性保留程度差异。
2、辅因子缺乏：
约1-3%病例由四氢生物蝶呤代谢障碍引起。四氢生物蝶呤是苯丙氨酸羟化酶的必要辅因子，其合成需要GTP环化水解酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶等多种酶参与。这些酶遗传缺陷会导致四氢生物蝶呤缺乏，间接造成苯丙氨酸羟化酶功能障碍。此类患者常伴有神经递质合成障碍，症状较典型型更严重。
3、转运异常：
少数病例与苯丙氨酸转运系统异常有关。肠道上皮细胞的苯丙氨酸转运蛋白缺陷会影响食物中苯丙氨酸吸收，肾脏转运蛋白异常则导致苯丙氨酸重吸收障碍。虽然这类机制引起的血苯丙氨酸升高程度较轻，但长期累积仍可能造成神经系统损害。目前已发现SLC6A19等基因突变与转运异常相关。
苯丙酮尿症患者需终身控制苯丙氨酸摄入，选择特殊配方奶粉和低苯丙氨酸食物，定期监测血苯丙氨酸水平。适当增加酪氨酸补充有助于改善黑色素和甲状腺激素合成。早期诊断和饮食干预可有效预防智力障碍等严重并发症，建议育龄夫妇进行基因筛查，新生儿出生后及时完成遗传代谢病检测。日常护理需注意营养均衡，避免高蛋白食物，定期随访评估生长发育情况。