多靶点调控细胞稳态，“抗衰新星”非瑟酮正赴SA-GRAS认证的新未来！
发布于 2025/02/27 14:50
在抗衰领域，新的研究成果与成分不断涌现，非瑟酮(Fisetin)作为一种天然多酚类物质，正凭借其独特的多靶点调控细胞稳态的能力，逐渐崭露头角，成为备受瞩目的“抗衰新星”。
细胞衰老,打破细胞稳态
细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞状态，其伴随着细胞形态、功能和分泌物的改变。当人体中的细胞分裂次数增加或遭受外界压力及损伤后，则会进入衰老状态。
衰老细胞本身并非有害，在胚胎发育的特定阶段，如组织形态建成过程中，其能够通过分泌特定的信号分子参与细胞间的通讯与组织微环境的塑造，发挥短暂的局部积极作用;并且，细胞衰老作为一种保护机制，可以防止受损细胞的增殖，避免癌症的发生。
然而，随着年龄的增长，衰老细胞产生和凋亡的平衡被打破，衰老细胞在组织和器官中呈现不断累积的态势，过量的衰老细胞积累就变得有害。衰老细胞持续分泌包含细胞因子、趋化因子以及蛋白酶等成分的衰老相关分泌表型(SASP)，这些物质会破坏细胞稳态，造成炎症常态化，削弱机体的免疫监视功能[1]，进而引发组织功能障碍和多种与年龄相关的健康问题的进展。
图1.衰老细胞的特征：细胞衰老与四个特征相关,包括衰老相关分泌表型(SASP);DNA甲基化;DNA大分子损伤和蛋白毒性损伤，它们会引发细胞衰老。
既往研究表明，细胞衰老与免疫功能障碍之间的关系是复杂且双向的。随着身体老化，免疫细胞本身也会衰老，导致其识别和清除衰老细胞的能力下降，从而形成一个恶性循环：
免疫衰老：免疫细胞如T细胞、B细胞等，会随着年龄增长逐渐衰老。衰老的T细胞对病原体的识别和杀伤功能减弱，导致免疫应答的强度和持续时间降低;而衰老的B细胞产生抗体的能力降低，导致机体对病原体的体液免疫反应减弱。
免疫逃逸：正常情况下，免疫系统能够识别并清除衰老细胞，但随着细胞衰老，免疫系统的监视功能逐渐下降，无法及时有效地清除衰老细胞，使得衰老细胞发生免疫逃逸，在体内不断积累，进一步加剧组织功能衰退和炎症反应，形成恶性循环。
这些机制凸显了靶向衰老细胞以恢复免疫功能和减轻年龄相关炎症的重要性。通过减少衰老细胞的负担，可能打破慢性炎症的循环，从而改善整体健康状态。
非瑟酮：细胞健康的双重作用机制
非瑟酮（Fisetin），是梅奥医学中心近年重点关注的一个天然Senolytic（衰老细胞清除剂）成分，其存在于草莓、柿子、猕猴桃、桑葚等多种果蔬和植物中。其中，非瑟酮在草莓中含量最高，是一种具有强抗氧化活性和衰老细胞清除活性的天然成分。自2018年以来，多个知名医院团队发现非瑟酮或可通过2个途径调节衰老细胞数量，即减少衰老细胞的形成和清除多余的衰老细胞。
减少衰老细胞的形成：
非瑟酮或可通过调节细胞内的多条关键信号通路，抑制细胞衰老进程：
（1）非瑟酮可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，增强细胞的能量代谢与应激抵抗能力，减少因能量失衡和氧化应激诱导的细胞衰老;
（2）非瑟酮可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路的过度激活，避免mTOR异常导致的细胞周期紊乱和衰老相关基因的表达上调;
（3）非瑟酮还能通过其优越的抗氧化作用，减少细胞内活性氧（ROS）的积累，减轻对细胞DNA、蛋白质的损伤，降低细胞衰老发生的概率。
中国华西医院的一项研究发现，非瑟酮通过AMPK/NF-κB通路，显著减少了小鼠肺泡上皮内的衰老细胞，降低促炎细胞因子的表达，有效缓解了肺纤维化程度[2]。在另一项针对肺动脉内皮细胞的研究中，非瑟酮可显著抑制衰老蛋白P21的表达，降低氧化应激水平，从而减少衰老细胞的数量[3]。
图2.非瑟酮减少了小鼠肺上皮细胞的衰老标志物和衰老相关蛋白的表达
清除多余的衰老细胞：
（1）非瑟酮可通过抑制p53/p21信号通路，诱导衰老细胞的凋亡或自噬；
（2）非瑟酮还可以调节免疫系统中自然杀伤细胞（NKcells）和巨噬细胞的功能，增强对衰老细胞的识别与清除能力，从而减少组织中的衰老细胞数量，减轻机体免疫系统的负担。
在一项衰老细胞清除活性的平行对比实验中，非瑟酮展现出明显的优势，其清除衰老细胞的活性达到68%以上，远高于槲皮素、白藜芦醇及姜黄等明星成分[4]。更值得关注的是，非瑟酮选择性清除了衰老细胞但不影响健康细胞。
图3.非瑟酮的衰老细胞清除活性在11个天然化合物中是最强的
这些结果提示，非瑟酮可能通过多条途径调节衰老细胞数量，加强机体免疫功能。目前，非瑟酮可帮助增强机体免疫功能的潜力已在临床中得到初步验证。梅奥医学中心2024年发布的一项大型临床研究中，536名长新.冠患者接受了多种干预治疗，其中44人使用非瑟酮。结果显示，64%（28/44）的使用者认为非瑟酮在改善疲劳、肌肉疼痛和体位性低血压等症状方面具有很好的应用潜力[5]。这表明非瑟酮可能在支持免疫系统正常功能，促进机体恢复方面有不错的潜力。
图4.针对长新.冠患者的临床观察中，补充不同营养素的效果对比
非瑟酮的多重健康益处
通过调节衰老细胞数量和免疫水平，非瑟酮的益处不仅限于细胞衰老，还提供了系统性的健康改善：
皮肤健康支持
皮肤是机体最大的器官，起着重要的保护作用，外在环境因素和内源性变化均会诱发皮肤衰老。Kento等人发现，非瑟酮可选择性清除约66%的衰老真皮成纤维细胞，并抑制SASP分泌，延缓皮肤衰老进程；同时，非瑟酮还能使胶原蛋白密度增加41.2%，助力皮肤年轻化[6]。此外，非瑟酮在调节皮肤相关的自身免疫问题方面也有一定的潜力。RoyT和Xu等的研究发现，非瑟酮可通过调节雷帕霉素靶蛋白/白细胞介素17A（mTOR/IL-17A）或趋化因子（CXCLs）改善银屑病或系统性红斑狼疮[7,8]。
图5.非瑟酮明显减少真皮的衰老成纤维细胞，以及增加胶原蛋白合成
促进毛发再生
国际毛发修复外科学会(ISHRS)报告称，约3500万美国男性和2100万女性具有脱发困扰;中国脱发的人数也已超过2.5亿。相关研究显示，非瑟酮可增加端粒酶逆转录酶（TERT）的表达，诱导毛囊隆起干细胞增殖，连续使用12天即可刺激毛囊从休止期向生长期转变，促进毛发生长[9,10];另一方面，非瑟酮还可抑制1型5α-还原酶的活性，抑制睾酮转化为二氢睾酮，缓解由二氢睾酮引起的雄激素性脱发症状[11]。
图6.小鼠实验中，非瑟酮显著促进毛发生长
神经与大脑健康支持
在快节奏的现代社会，压力、焦虑等情绪易引发抑郁和神经损伤，已成为严重的社会问题，且中枢神经系统中过多炎症介质和氧化应激也会损害神经健康。非瑟酮可抑制小胶质细胞中一氧化氮合酶（iNOS）、白细胞介素1β（IL-1β）等炎症介质表达，调节血清素受体（5-HT3A和5-HT3B）介导的血清素神经传递，缓解惊厥、焦虑及炎症相关的神经损伤[12,13]。此外，多巴胺作为大脑中含量丰富的“快乐激素“，能传递兴奋与快乐，缓解不良情绪。Kanakalath等人发现，给帕金森小鼠摄入非瑟酮，可使其体内的多巴胺水平提升至原来的1.8-2.2倍[14]。
图7.非瑟酮可以使小鼠体内的多巴胺水平提升至原来的1.8-2.2倍
骨骼健康支持
非瑟酮在骨骼健康方面的应用也备受关注，其可通过抑制核因子受体激活因子κB配体(RANKL)信号通路、减少炎症因子(TNF-α、IL-6)、上调Runt相关转录因子2(RUNX2)的表达水平和清除衰老骨细胞等途径，改善骨质疏松和骨关节炎[15-18]。目前非瑟酮所进行的临床试验中，1/3集中于骨骼研究，这也侧面反映出非瑟酮在骨骼健康中的应用潜力。
图8.关于非瑟酮针对骨骼健康方面的临床研究汇总
BeFisetin®非瑟酮，SA-GRAS认证质量新标准
高品质原料是所有健康功效以及高品质营养品的基石。BeFisetin®是100%天然来源的高品质非瑟酮原料，作为首个进行SA-GRAS认证的非瑟酮品牌原料，BeFisetin®为非瑟酮原料的质量和安全树立了新的标杆。经过三年的严格优化，BeFisetin®已建立了完善的质量标准，预计将于2025年3月完成SA-GRAS认证。
为了进一步探索非瑟酮的应用潜力，德诺邦尚Bonerge正在开展一项涉及108名受试者的临床试验，评估非瑟酮及其与尿石素A和麦角硫因等成分联合使用，对皮肤健康的影响。这项临床实验预计将于2025年3月结束，将为非瑟酮在皮肤健康方面的具体作用提供更多的实证依据。此外，Bonerge计划启动另一项正式的随机双盲对照临床试验，评估非瑟酮对睡眠质量、压力状况和情绪健康的影响，以期为非瑟酮的应用提供更多实证依据，推动非瑟酮市场良性发展。
未来，随着德诺邦尚对非瑟酮相关认证的逐步完善，其在膳食补充剂等领域的应用将更加广泛，为全球消费者的健康老龄化和长期健康管理提供更有力的支持。
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