缓释制药技术相关知识介绍

　　顾建文，博士导师、神经外科学教授，空军总医院副院长，中华医学会理事，解放军神经外科专委会副主任委员。

　　缓释药物制剂能有效减少服药次数，降低药物的毒副作用，减少用药的总量，符合人们的用药习惯。由于其开发周期短、需要投入少、开发速度相当快、技术含量增加而附加价值显著提高，而倍受关注。随着科学技术的高速发展,新辅料、新材料和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，为缓释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间。

1 骨架型缓/控释制剂

骨架技术是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术等制成片状、小粒或其他形式的制剂，常用的是骨架片。一般按制剂骨架材料的不同可分为以下4 种：

1.1 不溶性骨架缓/控释片其以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料为材料制成片剂。常用的不溶性骨架材料有EC、聚乙烯、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯等。

1.2 亲水凝胶骨架缓/控释片其为目前口服缓/控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的60%～70%。其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。很多亲水性高分子材料(如甲基纤维素，HPMC 等)都可作为骨架材料。

1.3 蜡质骨架缓/控释片亦即生物溶蚀骨架片, 借蜡类或酯类的逐渐溶蚀释放药物。常用架材料有硬酯酸、巴西棕榈蜡、蜂蜡、氢化植物油等。

1.4 混合材料骨架缓/控释片系将药物与2 种以上不溶性蜡质、亲水凝胶骨架材料等相互混合后制成。近年来还出现了一些骨架片制备的新型载体。例如：Tomomi 等人报道将L-乳酸低聚物接枝明胶和明胶混合，二者通过化学交联，可以获得可生物降解的明胶凝胶， 以实现将不溶于水的辛伐他汀缓释，解决药物释放后的剩余材料的生物相容性问题并为不溶于水的药物提供广泛的潜力。Sirpa 等人以不同分子量的糖基端修饰的D，L-乳酸(SPDLA)聚合物为辅料，制备茶碱口服缓释骨架片，体外研究表明药物释放取决于SPDLA 聚合物分子量大小。随着SPDLA 分子量的增加，可获得更长时间溶出曲线的骨架片(可达8-10 小时)。此外，药物释放延长与溶出介质的pH 值无关， 证明SPDLAs是一种新型的适用于口服药物控释系统的药物载体聚合物。周艳玲等人将介孔58S 生物活性玻璃(m58S)作为抗癌药物载体，评价其对表阿霉素的装载量和释放性能[4]。实验结果表明, m58S 对亲水性药物表阿霉素的药物装载量为40%,是普通溶胶/凝胶58S 生物活玻璃的3 倍多,并具有长效缓释特性。装载有抗癌药物的介孔生物活性玻璃给药系统可在修复骨组织的同时,持续释放抗癌药物分子,有望成为骨肿瘤治疗新方法。

2 薄膜包衣缓/控释制剂

包衣技术也是制备口服缓释制剂最常用和最有效的方法之一，片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。常用膜包衣材料有醋酸纤维素、EC、聚丙烯酸酯、PVA 等。水性包表工艺是薄膜包衣的重要发展方向，目前发展较迅速的是聚合物水分散体包衣技术，其包衣材料品种不断增多， 现有聚丙烯酸树脂水分散体、EC 水分散体(Aquacoat 和Surelease 两种商品)、醋酸纤维素胶乳等。王雪毓以自然界中资源丰富和生物相容性好的高直链玉米淀粉作为研究对象,通过物理重组协同酶修饰技术,获得了具有良好耐酸和耐酶解性能的改性淀粉,以其作为水分散体薄膜包衣载体材料所构建的膜控型微丸给药系统具有良好的药物缓控释性能,能够保护药物生理活性,延长药物释放时间,提高药物给药效果。这将为淀粉作为水分散体包衣薄膜以满足药物在消化道的缓控释放奠定了基础。

3 渗透泵型控释制剂

渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。目前应用较多的是渗透泵片。渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成，并用半透膜材料进行包衣，包衣膜上有释药孔。口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是目前应用最为广泛的渗透泵制剂，是迄今口服控释制剂中最为理想的。其优点为可以零级动力学控制药物释放,且基本不受胃肠道pH、酶、胃肠蠕动等机体生理条件以及食物的影响;可以获得更高的释放速率,最大限度地避免或减小血药浓度波动,降低毒副作用;同时药物的释放速率可以很好的预测和设计,具有很好的体内外相关性。口服渗透泵制剂除了传统的单室渗透泵片和双室渗透泵片外，目前还出现了多种新技术，例如三层渗透泵片、挤压型渗透泵可以控制释放硝苯地平达24h,泡腾渗透泵片制备了传统中药复方制剂等。

4 缓/控释微囊和微球

缓/控释微囊是将固体药物或液体药物作囊心物包裹而形成的药库型球形微粒，微球是指药物被溶解、分散或被吸附在药物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨架型球形微粒。常用的包裹材料有：易溶于水的明胶，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等，不溶于水的乙基纤维素，甲基丙烯酸酯共聚物类，可溶于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物等， 可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸乙酸乙烯脂等。缓释/控微囊除了可减少给药次数，用于长效治疗，降低血药浓度峰谷波动观象及其所造成的副作用外，还可具有靶向性;栓塞作用，阻塞在肿瘤血管，断绝肿瘤组织养份和抑杀肿癌细胞;降低刺激性;提高药物的稳定性等优点。AppaRao 等人以乙基纤维素，利用乳化溶剂蒸发技术制备双氯芬酸钠缓释微囊，体外研究表明所有批次微囊可控制和延长药物释放超过10 小时。Jordan 等人利用CO2超临界流体技术制备新型缓释生长激素

微球皮下注射剂，大鼠模型表明，缓释制剂以1-5ng/mL 血浆浓度缓释超过2-3天而普通可溶性生长激素制剂在24 小时内被清除。

5 其他技术

近年来还出现了基于胃内滞留技术、生物粘附技术、离子交换技术、半固体骨架制剂技术、固体分散技术等开发的缓释制剂。此外Sandy 等人利用反向胶束载脂质纳米载体作为一种新型的盐酸阿霉素缓释给药系统，其研究表明纳米技术封装抗癌药物具有很大潜力。

缓释剂的研究与生产， 已成为当前药物制剂发展的一个重要方向，对于加速我国的医药工业的现代化、提高制剂质量有着重要的意义。近年来缓释技术发展迅速，然而理想的缓释制剂应是“药物迅速在作用部位达到理想有效浓度，并维持此浓度适当时间，在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围， 一旦治疗目的达到，药物应即从作用部位消除”。上述缓释制剂与这一要求还有一定距离，还有待我们药学技术人员的努力。研制有效缓释新剂型并制备成高质量的制剂是现代医药工作者重要而艰巨的任务。