二十一三体综合征主要由染色体异常引起，常见原因包括母亲高龄妊娠、生殖细胞减数分裂错误、遗传因素、环境致畸物暴露及受精卵有丝分裂异常。
1、母亲高龄：
孕妇年龄超过35岁时卵细胞质量下降，减数分裂过程中21号染色体不分离风险显著增加。高龄孕妇卵母细胞线粒体功能衰退、纺锤体组装异常是导致染色体未正常分离的生理基础，此类情况占全部病例的65%以上。
2、减数分裂错误：
精子或卵子形成过程中21号染色体配对失败，导致配子携带额外染色体。这种错误多发生在第一次减数分裂时期，与联会复合体形成障碍相关，可能涉及PRDM9、SYCP3等减数分裂关键基因的异常表达。
3、遗传易感性：
部分家族存在染色体不分离的遗传倾向，与着丝粒区域多态性相关。父母若为罗伯逊易位携带者，其21号染色体与其它近端着丝粒染色体发生融合，生育患儿的风险可达10%-100%。
4、环境致畸：
孕期接触电离辐射、有机溶剂等致畸物可能干扰染色体分离。这些物质通过诱导氧化应激损伤纺锤体微管蛋白，或干扰拓扑异构酶Ⅱ功能，增加21号染色体不分离概率。
5、有丝分裂异常：
受精卵早期分裂时21号染色体复制后未均等分配，形成嵌合型二十一三体。这种机制导致的患儿症状严重程度与异常细胞比例相关，多发生在合子形成后3-8天的内细胞团分化期。
孕期需加强产前筛查与遗传咨询，孕12周后可进行超声颈项透明层检测联合血清学筛查，高风险孕妇需通过绒毛取样或羊水穿刺确诊。确诊后应评估胎儿心脏、消化道等器官发育状况，出生后需定期监测甲状腺功能、听力视力及免疫功能，早期开展运动发育训练与语言康复干预，注意预防呼吸道感染与肥胖等并发症，建议家长参与专业机构指导的养育支持计划。