狂犬疫苗严重不良反应主要包括过敏性休克、急性播散性脑脊髓炎、吉兰-巴雷综合征、严重局部组织坏死以及高热惊厥等。这些反应虽然发生率低，但需立即就医处理。
过敏性休克表现为皮肤潮红、喉头水肿、血压骤降甚至意识丧失，通常在接种后数分钟至半小时内发生，需立即皮下注射肾上腺素抢救。急性播散性脑脊髓炎多在接种后1-4周出现，症状包括肢体麻木、视力障碍和排尿困难，需通过糖皮质激素冲击治疗。吉兰-巴雷综合征的特征是进行性肌无力，从下肢向上发展，严重时可累及呼吸肌，需要血浆置换或免疫球蛋白治疗。接种部位出现直径超过3厘米的硬结、化脓或持续性剧痛，提示严重局部组织坏死，需外科清创处理。儿童接种后48小时内体温超过39℃并伴随抽搐，属于高热惊厥，需采用物理降温联合抗惊厥药物干预。
接种后应留观30分钟，出现皮疹、胸闷等早期过敏症状及时告知医护人员。居家期间避免剧烈运动，保持注射部位清洁干燥。若出现持续头痛、呕吐或行为异常，即使超过72小时仍需就医排查。哺乳期妇女接种不影响母乳喂养，但需观察婴儿有无异常反应。有癫痫病史或免疫缺陷者接种前应详细告知医生既往健康状况。