头孢不过敏者可能对青霉素过敏，但并非绝对。头孢菌素与青霉素存在交叉过敏反应概率，具体风险与个体免疫反应及药物结构差异有关。
头孢菌素与青霉素同属β-内酰胺类抗生素，两者化学结构中的β-内酰胺环可能引发交叉过敏反应。青霉素过敏患者中约10%可能对头孢菌素过敏，但头孢不过敏者对青霉素过敏的概率相对较低。头孢菌素类药物如头孢氨苄、头孢呋辛等与青霉素的侧链结构差异较大时，交叉过敏风险会显著降低。临床使用前需详细询问过敏史，青霉素皮试阴性者仍可能在使用后出现迟发型过敏反应。
青霉素过敏机制主要与药物中β-内酰胺环打开后形成的抗原决定簇有关，而头孢菌素类药物因分子结构修饰可能减少此类反应。部分患者可能仅对青霉素特定侧链结构过敏，此时使用侧链不同的头孢菌素相对安全。但青霉素过敏严重者如曾发生过敏性休克，应避免使用所有β-内酰胺类药物。药物生产过程中的杂质或添加剂也可能成为致敏原，导致无直接结构关联的过敏现象。
使用抗生素前应主动告知医生药物过敏史，青霉素过敏者需在医务人员监护下进行头孢菌素皮试。出现皮疹、呼吸困难等过敏症状应立即停药就医，严重过敏反应需及时注射肾上腺素。日常避免自行服用抗生素，用药期间注意观察皮肤黏膜变化，过敏体质患者建议佩戴医疗警示标识。