低烧三个月且抗结核治疗无效可能与结核耐药、非结核感染、自身免疫性疾病、肿瘤或药物热等因素有关，需通过完善检查明确病因后调整治疗方案。低烧通常指体温在37.3-38℃之间持续存在，抗结核无效时建议排查其他潜在疾病。
1、结核耐药
结核分枝杆菌对一线抗结核药物产生耐药性可能导致治疗失败。这种情况通常与不规范用药、既往结核病史有关，表现为持续低热、夜间盗汗、体重减轻。需通过痰培养和药敏试验确认耐药性，调整方案为二线抗结核药物如利福喷丁胶囊、左氧氟沙星片、环丝氨酸胶囊联合治疗。
2、非结核感染
布鲁氏菌病、伤寒等特殊感染也可导致长期低热。布鲁氏菌病常有牛羊接触史，伴随关节痛和肝脾肿大，确诊需血清学检查，治疗选用多西环素片联合利福平胶囊。伤寒表现为相对缓脉和玫瑰疹，血培养可确诊，需使用注射用头孢曲松钠或盐酸环丙沙星片。
3、自身免疫病
类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病可引起不明原因发热。类风湿关节炎多伴晨僵和对称性关节肿痛，需检测类风湿因子，使用甲氨蝶呤片或来氟米特片。红斑狼疮常有面部蝶形红斑，抗核抗体阳性，需口服醋酸泼尼松片和硫酸羟氯喹片控制病情。
4、肿瘤性疾病
淋巴瘤、白血病等血液系统肿瘤常以发热为首发症状。淋巴瘤可能伴有无痛性淋巴结肿大，确诊需淋巴结活检，治疗包括利妥昔单抗注射液联合化疗。肾细胞癌等实体瘤也可能引起肿瘤热，需通过影像学检查发现占位性病变。
5、药物热
抗结核药物本身可能导致药物热，表现为用药后出现发热但无感染证据。这种情况通常发生在用药2-3周后，停用可疑药物后体温可恢复正常。需仔细评估用药史，必要时更换为注射用链霉素等替代药物。
长期低热患者应每日监测体温变化，记录发热规律和伴随症状。保持充足休息，适量增加高蛋白食物如鸡蛋、鱼肉摄入，避免剧烈运动加重消耗。建议尽早就诊感染科或风湿免疫科，完善血常规、炎症指标、自身抗体谱、肿瘤标志物、全身PET-CT等检查，根据病因进行针对性治疗。治疗期间避免自行调整药物剂量，定期复查评估疗效。