从CSCO BC指南看HER2+晚期乳腺癌患者的治疗选择

2024 CSCO BC指南对于HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗仍然基于既往治疗精准进行分层，合理进行布局，基于曲妥珠单抗和TKI药物在HER2阳性乳腺癌中的应用，根据“H治疗敏感”、“H治疗失败”、“TKI治疗失败”进行分层。

对于 曲妥珠单 抗治疗敏感的患者，2024 CSCO BC指南的更新包括两部分 ：1、THP方案[1]证据级别由1B调整为1A;基于PHILA研究[2]结果，TH+吡咯替尼证据级别由2A调整为1A。2、基于临床需求和产品可及性，在新版指南中曲帕双靶推荐新增皮下制剂。早期治疗模式中验证了皮下制剂在药代动力学、疗效和安全性上与静脉制剂相当，其结论适用于晚期患者[3]。此外，对比静脉注射制剂，皮下制剂具有节省治疗时间、方便用药管理等优势。因此，曲帕双靶皮下制剂在2024 CSCO BC指南中得到了新的推荐。

对于 曲妥珠单 抗治疗耐药的患者，2024 CSCO BC指南也进行了如下调整： 基于DB系列的研究数据[4]、产品可及性[5]，T-DM1方案由I级调整为II级推荐，T-DXd(德曲妥珠单抗)由II级推荐调整为I级推荐。基于DB系列研究的数据，前两年就有很多的专家和学者强烈推荐T-DXd作为曲妥珠单抗失败后的治疗选择，但当时该药物在国内不可及。如今，随着DB系列研究惊人的数据[4]出现，以及T-DXd在国内上市[5]，因此，在2024 CSCO BC指南中将T-DXd由II级推荐调整为I级。

对于接受TKI治疗失败后的人群，目前暂无专门针对这部分人群的大型临床研究； 但是DB-03研究[4]、DB-01研究[6]都纳入了一部分TKI治疗失败后的患者，这部分患者选择T-DXd(德曲妥珠单抗)进行治疗有较好的治疗效果。因此，2024 CSCO BC指南II级推荐中将T-DXd的证据级别由2A调整为1A。此外，该推荐中还保留了其他治疗选择，包括曲妥珠单抗、T-DM1等。

HER2阳性乳腺癌发生脑转移的风险相对较高，接近50%的晚期乳腺癌患者会发生脑转移[7]。DB系列研究当中纳入了一部分脑转移的患者，DB-01、02和03研究中伴脑转移患者探索性汇总分析显示，T-DXd在稳定性和活动性脑转移患者的ORR可达45%[8]，对颅内病灶有着非常好的控制效果，所以T-DXd被推荐作为后续全身治疗的选择。

在HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗中，2024 CSCO BC指南最大的亮点是T-DXd，T-DXd给这部分人群带来了极大的生存获益[4]，因此，在曲妥珠单抗治疗失败的患者中，指南将其由II级推荐升为I级推荐，这也显示了CSCO BC指南的与时俱进。

CSCO BC指南针对HER2阳性晚期乳腺癌的治疗路径图，可以帮助临床医生更好的去选择临床治疗路径。对于曲妥珠单抗治疗敏感的患者，在一线治疗中可以选择曲帕双靶联合的方案[1]，也可以选择曲妥珠单抗联合吡咯替尼(大小分子联合)的治疗方案[2]。而对于曲妥珠单抗耐药的患者，目前T-DXd(德曲妥珠单抗)由II级推荐调整为I级推荐[4]。此外，也可以根据指南推荐选择其他治疗方案[9]。对于TKI治疗进展后的人群，可以选择T-DXd作为后续的治疗选择[4]。而T-DXd治疗进展的这部分人群，后续是否可以选择其他ADC药物，也期待更多临床研究给到答案。

对于脑转移的患者，如果其为稳定性脑转移，更推荐适当考虑先给予系统治疗，后续选择局部放疗。如果患者为活动性脑转移，还是建议采用多学科诊疗的模式，来制定后续的治疗方案，如系统治疗±局部治疗。

目前2024 CSCO BC指南二线患者的治疗推荐中，在ADC药物的治疗选择上，已经明确的把T-DXd作为曲妥珠单抗治疗失败后的IA级推荐。未来，对于ADC药物在一线治疗的应用前景，仍然正在探索新型ADC药物是否可以和帕妥珠单抗进行联合，期待相关数据公布。此外，对于HER2阳性脑转移的乳腺癌患者，也期待更多的临床研究数据公布，为T-DXd在HER2阳性脑转移患者中应用带来更多循证医学证据。

1、Baselga, José et al. “Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer.” The New England journal of medicine vol. 366,2 (2012): 109-19. doi:10.1056/NEJMoa1113216

2、Ma, Fei et al. “Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial.” BMJ (Clinical research ed.) vol. 383 e076065. 31 Oct. 2023, doi:10.1136/bmj-2023-076065

3、Jackisch, Christian et al. “HannaH phase III randomised study: Association of total pathological complete response with event-free survival in HER2-positive early breast cancer treated with neoadjuvant-adjuvant trastuzumab after 2 years of treatment-free follow-up.” European journal of cancer (Oxford, England : 1990) vol. 62 (2016): 62-75. doi:10.1016/j.ejca.2016.03.087

4、Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Feb 18;401(10376):556]. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

5、https://www.nmpa.gov.cn/

6、Modi, Shanu et al. “Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.” The New England journal of medicine vol. 382,7 (2020): 610-621. doi:10.1056/NEJMoa1914510

7、Leyland-Jones, Brian. “Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 27,31 (2009): 5278-86. doi:10.1200/JCO.2008.19.8481

8、Sara A. Hurvitz, et al. A Pooled Analysis of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2- Positive Metastatic Breast Cancer With Brain Metastases (BMs) from DESTINY-Breast01, -02, and -03. 2023 ESMO abs 377O

9、Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapa-tinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, operrlabel, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(3):351-360.