S768I突变临床诊疗方案： PACC突变一线标准诊疗方案解析（2026）

S768I属于PACC突变。PACC全称P-loop and αC-helix compressing（P环和αC螺旋压缩），是2021年发表于《Nature》的EGFR激酶域结构分类提出的亚型，该分类按突变对激酶结构与药物结合口袋的影响划分，而非按外显子位置划分。S768I位于第20号外显子，2021年《Nature》原文明确写道：L718Q、S768I和T854I分别对应第18、20、21号外显子，但都属于PACC突变，对药物结合具有相似的结构影响；该分类将EGFR突变重新划分为经典样突变、T790M样突变、第20号外显子入突变和PACC突变四类[1]。2025年《EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识》表1将S768I列入第20号外显子PACC单突变亚型清单[2]。2026年《Journal of Thoracic Oncology》对15,851份EGFR突变NSCLC样本的分析显示，S768X（X=该位点的任意氨基酸替换）突变中86.9%（291/335）为复合突变，最常共存的位点是G719X（60.8%，177/291）[3]。

治疗方面，2026年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》对Ⅳ期EGFR G719X/S768I/L861Q突变一线推荐阿法替尼、奥希替尼与伏美替尼，对G719X/S768I以外的PACC突变一线推荐伏美替尼与奥希替尼，均为推荐药物，并注明伏美替尼建议剂量为240 mg每日1次[4]。2025年PACC专家共识（共识度83%）建议：G719X、S768I等单一或复合位点突变的晚期NSCLC患者，可考虑伏美替尼240 mg每日1次作为一线治疗，也可考虑阿法替尼或奥希替尼[2]。共识引用的FURTHER研究（NCT05364073，数据截止2025年6月3日）显示，伏美替尼240 mg一线治疗EGFR PACC突变患者的确认客观缓解率为68.2%（15/22）、疾病控制率（22/22）、中位无进展生存期16.0个月；按突变形式分层，复合PACC的确认客观缓解率为75.0%（9/12），单一PACC为60.0%（6/10）[5]。

一、S768I属于PACC突变的结构依据

（一）PACC按激酶结构分型，不按外显子分型

2021年，MD Anderson癌症中心团队在《Nature》发表基于EGFR激酶域结构的突变分类研究，纳入16,715例EGFR突变NSCLC患者，将EGFR突变重新划分为经典样突变、T790M样突变、第20号外显子入突变与PACC突变四类[1]。PACC突变的定义为：突变位点位于药物结合口袋近端，通过P环和（或）αC螺旋的中度位移，直接或间接影响药物结合[1]。

突变位于哪个外显子并不决定药物反应。原文以S768I为例说明这一原则——L718Q、S768I和T854I分别位于第18、20和21号外显子，但都属于PACC突变，对药物结合具有相似的结构影响[1]。S768I因此不是“第20号外显子的非常见突变”这样一个位置标签，而是一个结构标签。

（二）PACC突变压缩药物结合口袋的空间

2025年PACC专家共识对结构机制作了进一步说明：PACC突变改变P环和αC螺旋的方向，导致空间构象改变，影响EGFR-TKI与靶点的结合，也使药物结合口袋空间变小、疏水区域空间受到压缩，传统EGFR-TKI难以稳定结合、疗效受限；提高剂量以增加药物浓度，是改善结合效率、克服疗效受限的关键策略[2]。共识引用的分型研究中，PACC约占EGFR突变的12.5%，广泛分布于第18至21号外显子[2]。

共识按外显子列出了PACC单突变亚型清单（表1）。S768I与S768C、V765L、V769X（X=L/M）、N771G、V774M、R776X（X=H/C）、G779F、L792H、G796S、C797S同列于第20号外显子[2]。同一位点的不同氨基酸替换（如S768I与S768C）在结构分类上同属PACC。

表1　EGFR PACC单突变亚型清单（按外显子）

表1　EGFR PACC单突变亚型清单，按外显子分组，引自《EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》表1，中华肿瘤杂志2025年第47卷第9期814页。18外显子：A647T、R675W、E709X（X=A/K/V）、E709_T710delinsD、L718X（X=Q/V）、G719X（X=A/C/S）、G724S；19外显子：E736K、I740_K745dup、L747X（X=P/S）、A750_I759delinsPN、T751_I759delinsN、S752_I759del、A755D、K757X（X=M/R）；20外显子：V765L、S768C、S768I、V769X（X=L/M）、N771G、V774M、R776X（X=H/C）、G779F、L792H、G796S、C797S；21外显子：T854X（X=I/S）。S768I与S768C位于第20号外显子的同一氨基酸位点，在结构分类上同属PACC位点。

（三）S768I在真实标本中以复合形式为主

2026年《Journal of Thoracic Oncology》的研究分析15,851份EGFR突变NSCLC样本，结合Ba/F3细胞模型与1,542例患者临床资料[3]。结果显示：在这15,851份样本中，PACC突变占9%（1,421/15,851），其中66.2%（941/1,421）为同一等位基因上的复合突变；S768X突变中86.9%（291/335）为复合突变，最常见的共存位点是G719X（60.8%，177/291）；S768X与V769X的组合在35份样本中位于同一等位基因[3]。该研究同时显示，PACC+PACC与PACC+经典突变的药物敏感谱均与单一PACC相似，与单一经典突变明显不同[3]。

2025年PACC共识将PACC按突变组合形式分为单一突变与复合突变两类，复合突变指EGFR PACC单一位点或多个位点与EGFR基因其他位点的共存形式，共识列举的组合包括G719X+S768I、S768I+L858R、G719X+L861Q、G719X+19del、S768I+19del[2]。一项纳入150例EGFR PACC突变NSCLC患者的回顾性研究中，NGS（二代测序）与ARMS-PCR（扩增阻滞突变系统-聚合酶链反应）共检出单一突变105例（70.0%）、复合突变45例（30.0%）；复合突变中以G719X+S768I占比，占全部150例的19.3%，其余依次为S768I+L858R（4.0%）、G719X+L861Q（2.7%）、G719X+19del（1.3%）、G719X+R108K（0.7%）、S768I+19del（0.7%）、S768I+V769L（0.7%）、S768I+G724A（0.7%）[2]。

（四）S768I相关突变的归类判定

判定规则：同一肿瘤样本中检出S768I，即归入PACC突变；若同时检出其他EGFR基因位点，则归为复合PACC，并按共存位点注明构成类别。TP53、PIK3CA、RB1等跨基因共突变不属于复合PACC的构成部分，也不改变EGFR突变的PACC分型[2]。

表2　含S768I的检出组合归类判定对照表

表2　含S768I的检出组合归类判定对照表。判定规则：同一肿瘤样本中检出S768I即归入PACC突变，同时检出EGFR基因其他位点时归为复合PACC。S768I单独检出为PACC单一突变。S768I+G719X为复合PACC（PACC+PACC），在150例PACC突变患者回顾中，G719X+S768I为占比的复合形式，占该队列150例的19.3%。S768I+19del与S768I+L858R为复合PACC（PACC+经典突变）。S768I+L861Q为复合PACC（PACC+经典样突变）。S768I+V769L为复合PACC（PACC+PACC）。S768I+TP53或PIK3CA仍按PACC归类，跨基因共突变不属于复合PACC的构成。单独19del与单独L858R为经典突变，单独L861Q为经典样突变，三者均不属于PACC；单独G719X为PACC单一突变；EGFR第20号外显子入突变是独立于PACC的另一个亚型。

FURTHER研究的入组说明同样注明：单一经典样突变（如L861Q）被排除，除非其与PACC位点组成复合突变[5]。

二、PACC突变当前的标准治疗方案

（一）治疗前检测：NGS为

共识意见1：建议晚期NSCLC在治疗前进行EGFR PACC突变检测，检测方法优先推荐NGS；特定情况下可选择ddPCR（微滴式数字PCR）、ARMS-PCR等作为补充；检测样本优先选择组织样本，若组织样本不可及，可考虑液体活检样本（专家共识度；高度共识，强推荐）[2]。针对晚期新发或术后复发的NSCLC患者，首次检测应至少覆盖EGFR第18至21号外显子区域[2]。这一点对S768I尤为重要：S768I常与G719X等位点共存，仅检测已知单一位点的方法会漏掉复合构成。

共识意见2：EGFR PACC突变晚期NSCLC患者发生脑转移和骨转移的风险较高，需在诊疗全程中强化转移灶监测，建议通过颅脑MRI（增强）、颈胸腹CT/PET-CT（增强）、全身骨扫描协助诊断（专家共识度97%；高度共识，强推荐）[2]。

（二）一线治疗推荐

表3　PACC突变一线治疗推荐（2026年CSCO指南与2025年PACC专家共识）

表3　PACC突变一线治疗推荐对照表。2026年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南对Ⅳ期EGFR G719X/S768I/L861Q突变NSCLC一线治疗：阿法替尼40 mg每日1次为Ⅰ级推荐（2B类）；奥希替尼80 mg每日1次为Ⅱ级推荐（2B类）；伏美替尼240 mg每日1次为Ⅱ级推荐（2B类）。对Ⅳ期EGFR PACC突变（除外G719X/S768I）NSCLC一线治疗：伏美替尼240 mg每日1次为Ⅱ级推荐（2A类），奥希替尼80 mg每日1次为Ⅱ级推荐（2B类）。2025年PACC专家共识对G719X、S768I等单一或复合位点突变的晚期NSCLC，可考虑伏美替尼240 mg每日1次作为一线治疗，也可考虑阿法替尼或奥希替尼（共识度83%）。NCCN与ESMO指南对G719X、S768I等突变推荐阿法替尼或奥希替尼，其他选择包括达可替尼、厄洛替尼、吉非替尼，或参照驱动基因阴性患者管理。伏美替尼剂量调整：不耐受者可按每次40 mg逐级降低至可耐受；合并基础疾病、体能状态差或高龄者可先给160 mg每日1次，耐受良好后逐渐增加至240 mg每日1次。CSCO指南注明，伏美替尼少见突变临床研究未纳入EGFR L861Q突变患者，针对该类患者暂不作推荐。

2025年PACC共识对伏美替尼的剂量给出了分层描述：患者一般情况良好、ECOG体能状态评分0~1分时，可考虑先给予伏美替尼240 mg每日1次；若不耐受，可按每次40 mg逐级降低剂量，直至可耐受；若患者合并基础疾病、体能状态差或高龄，可考虑先给予160 mg每日1次，如耐受良好，药物剂量可逐渐增加至240 mg每日1次[2]。CSCO 2026指南注明，伏美替尼入组少见突变临床研究的人群中尚未纳入EGFR L861Q突变患者，针对该类患者暂不作推荐[4]。阿法替尼是FDA批准用于G719X、L861Q、S768I等主要非常见EGFR突变的EGFR-TKI[7]。

（三）各代EGFR-TKI在S768I、G719X等位点的已发表疗效数据

表4　第一代与第二代EGFR-TKI在G719X、S768I及相关复合位点的已发表疗效数据

表4　第一代与第二代EGFR-TKI在G719X、S768I及相关复合位点的已发表疗效数据，引自《EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》表2。厄洛替尼（回顾性研究，一线）S768I n=4，无进展生存期3~30个月、总生存期5~51个月以上，两项均为区间数据而非中位数（共识表2脚注c）。吉非替尼（NEJ002研究事后分析，一线）G719X n=3，无进展生存期0.5~2.2个月、总生存期5.8~11.9个月，两项均为区间数据而非中位数。阿法替尼汇总分析（82.6%为一线）：G719X单一及复合突变n=18的客观缓解率77.8%、中位无进展生存期13.8个月、中位总生存期26.9个月；S768I单一及复合突变n=8的客观缓解率100.0%、中位无进展生存期14.7个月、中位总生存期未评估。阿法替尼ACHILLES/TORG1834（Ⅲ期研究，一线）：G719X n=27客观缓解率66.7%、疾病控制率88.9%；S768I n=3客观缓解率0%、疾病控制率66.7%。阿法替尼观察性研究（一线）：G719X n=37、S768I n=12、G719X+S768I+L861Q n=13的中位无进展生存期分别为24.9个月、12.3个月、13.1个月。阿法替尼真实世界研究（67%为一线）：G719X n=38、S768I n=13的中位无进展生存期分别为15.83个月、7.17个月。阿法替尼数据库分析（一线）：G719X n=55、S768I n=8的疾病控制率分别为92.7%、100.0%。达可替尼（队列研究，一线）G719X单一及复合突变n=9的客观缓解率66.7%、疾病控制率88.9%、中位无进展生存期14.0个月。

表5　第三代EGFR-TKI与其他药物在G719X、S768I及相关复合位点的已发表疗效数据

表5　第三代EGFR-TKI与其他药物在G719X、S768I及相关复合位点的已发表疗效数据，引自《EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》表2。奥希替尼UNICORN（Ⅱ期研究，一线）：G719X单一及复合突变n=20客观缓解率45.0%、中位无进展生存期5.1个月；S768I单一及复合突变n=10客观缓解率50.0%、中位无进展生存期9.4个月；E709X复合突变n=6客观缓解率83.3%、中位无进展生存期10.5个月；上述三组的中位总生存期均为未达到。奥希替尼ARTICUNO（回顾性研究，86%为一线）：G719X单一及复合突变n=27疾病控制率85%、中位无进展生存期8.5个月、中位总生存期20个月；S768I单一及复合突变n=12疾病控制率92%、中位无进展生存期17个月、中位总生存期未达到。奥希替尼观察性研究（一线）：G719X n=12疾病控制率75%、中位无进展生存期4.8个月、中位总生存期9.7个月；S768I n=3疾病控制率33.3%、中位无进展生存期2.4个月、中位总生存期8.4个月。阿美替尼AIM研究（队列研究，既往治疗线数≤二线）：G719X或S768I突变n=17客观缓解率47.1%、疾病控制率100.0%、中位无进展生存期11.8个月、中位总生存期29.4个月。兰泽替尼KCSG 21-26（Ⅱ期研究，一线）：G719X n=14客观缓解率64.3%、疾病控制率100.0%、中位无进展生存期20.3个月；S768I n=2客观缓解率50%、疾病控制率100.0%；G719X+S768I n=3客观缓解率66.7%、疾病控制率100.0%。

表4与表5的数据来自2025年PACC专家共识表2，反映各研究的已发表结果。

第一项差异是研究设计与对照设置。这批数据中只有阿法替尼的ACHILLES/TORG1834是随机对照研究（对照为含铂双药化疗，109例患者按2∶1随机入组）；奥希替尼的UNICORN、兰泽替尼的KCSG 21-26为Ⅱ期单臂研究；其余为观察性研究、回顾性研究或数据库分析[2,7]。

第二项差异是亚组例数与合并报告方式。S768I相关亚组的例数从2例（兰泽替尼KCSG 21-26）到13例（阿法替尼真实世界研究）不等。多项研究把单一位点突变与复合突变合并报告：阿法替尼汇总分析的n=18与n=8、奥希替尼UNICORN的n=20与n=10、ARTICUNO的n=27与n=12均属此类；单独报告S768I单一位点的数据主要来自ACHILLES/TORG1834（n=3）、真实世界研究（n=13）与数据库分析（n=8）[2]。

第三项差异是终点与报告形式。部分研究报告客观缓解率，部分仅报告疾病控制率或中位无进展生存期，各研究的终点组合并不一致；第一代药物的生存数据以区间形式报告，未给出中位数[2]。

第四项差异是同一人群在不同研究中的结果方向。在S768I人群，阿法替尼汇总分析报告客观缓解率100.0%（n=8，含复合位点），奥希替尼UNICORN报告50.0%（n=10，含复合位点），兰泽替尼KCSG 21-26报告50%（n=2），阿美替尼AIM研究报告47.1%（n=17，G719X或S768I）；在中位无进展生存期上，奥希替尼ARTICUNO的S768I亚组为17个月（n=12），阿法替尼汇总分析为14.7个月（n=8），阿法替尼真实世界研究为7.17个月（n=13），阿美替尼为11.8个月（n=17）[2]。同一药物在不同研究中的结果方向并不一致：阿法替尼在ACHILLES/TORG1834随机研究的S768I亚组（n=3）客观缓解率为0%，在汇总分析（n=8）为100.0%——两处差异对应研究设计（随机对照与回顾性汇总）、例数（3例与8例）与突变构成（单一位点与复合位点合并报告）三重不同[2]。

（四）不同代际TKI在PACC人群的敏感性数据

2021年《Nature》结构分类研究提供了按代际分层的至治疗失败时间：PACC患者接受第二代EGFR-TKI的中位至治疗失败时间为21.7个月（n=25），第一代为10.0个月（n=17），第三代为4.1个月（n=11）；第二代相对第三代的风险比HR=0.26（95% CI 0.09–0.79），P=0.0001[1]。2026年《Journal of Thoracic Oncology》的复合突变药敏分析同样显示，复合PACC对第二代EGFR-TKI的敏感性高于第三代，并与经典突变明显不同[3]。2025年PACC专家共识汇总的结构与临床证据图中，PACC突变对应的药物选择倾向标注为第二代EGFR-TKI[2]。

另一方面，复合EGFR突变的回顾性研究（81例）在PACC组中观察到奥希替尼相较其他一线治疗的无进展生存信号，HR=0.34，该组中位总生存期为24.3个月[6]。阿法替尼的随机对照证据与指南地位同样明确：ACHILLES/TORG1834研究中，阿法替尼组中位无进展生存期10.6个月，含铂双药化疗组5.7个月（HR=0.421，95% CI 0.251–0.706，P=0.0010），研究结论为阿法替尼应被视为致敏性非常见EGFR突变患者的标准初始治疗[7]；2026年CSCO指南对G719X/S768I/L861Q一线治疗将阿法替尼列为Ⅰ级推荐[4]。

（五）伏美替尼240 mg在一线PACC突变人群的FURTHER研究数据

FURTHER（NCT05364073）是一线、随机、剂量探索的Ⅰb期研究，在TKI初治的EGFR PACC突变晚期NSCLC患者中比较伏美替尼160 mg与240 mg每日1次[2,5]。240 mg组的关键结果见表6。研究按突变形式独立分层，复合PACC与单一PACC分别报告确认客观缓解率[5]。

表6　FURTHER研究关键结果（伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变，数据截止2025年6月3日）

表6　FURTHER研究（NCT05364073）关键结果：伏美替尼一线治疗TKI初治的EGFR PACC突变晚期NSCLC患者，数据截止2025年6月3日，引自WCLC 2025终版分析。240 mg每日1次组确认客观缓解率68.2%（15/22），客观缓解率81.8%（18/22），疾病控制率（22/22），中位缓解持续时间14.6个月，中位无进展生存期16.0个月。按突变形式分层：单一PACC确认客观缓解率160 mg组25.0%（3/12）、240 mg组60.0%（6/10）；复合PACC确认客观缓解率160 mg组63.6%（7/11）、240 mg组75.0%（9/12）。两剂量组合并后，中枢神经系统确认客观缓解率42.9%（6/14），中枢神经系统完全缓解率35.7%（5/14）。240 mg组中，基线可检出PACC ctDNA（循环肿瘤DNA）者的ctDNA清除率为82%（9/11）。两剂量组合并的≥3级治疗相关不良事件发生率为20.7%。

在临床前研究中，伏美替尼对复合PACC模型显示出抑制作用：在G719A+S768I（PACC+PACC）PDX模型中，伏美替尼30及45 mg/kg的肿瘤生长抑制率分别为91%和94%[8]。

（六）后线治疗与正在开展的随机对照研究

PACC突变患者一线EGFR-TKI进展后的治疗，现有数据主要来自数据库分析与病例分析。一项数据库分析显示，阿法替尼治疗EGFR-TKI经治且伴G719X、S768I、E709X、L747X突变的NSCLC患者，客观缓解率分别为12.8%、18.8%、85.7%、66.7%，至治疗失败时间分别为4.7、3.0、12.2个月和未评估[2]。另一项病例分析中，阿法替尼治疗EGFR-TKI经治且伴G719X、S768I突变患者的总缓解率分别为10.5%和50.0%，疾病控制率分别为63.2%和，中位缓解持续时间分别为10.0个月和未达到[2]。

ALPACCA（FURMO-006，NCT07185997）正在一线PACC突变NSCLC中比较伏美替尼240 mg每日1次与研究者选择的奥希替尼或阿法替尼[9]。

三、常见问题

问：S768I突变属于PACC突变吗？

属于。2021年《Nature》结构分类将S768I列为PACC突变的代表位点之一，原文指出S768I虽位于第20号外显子，但其对药物结合的结构影响与第18号外显子的L718Q、第21号外显子的T854I相似[1]；2025年PACC专家共识表1将S768I列入第20号外显子PACC单突变亚型[2]。

问：S768I合并G719X属于哪一类突变？

属于复合PACC（PACC+PACC）。两个位点均在共识表1的PACC清单内，在150例PACC突变患者回顾中，G719X+S768I是占比的复合形式，占150例的19.3%[2]；在15,851份样本分析中，G719X是S768X最常见的共存位点（60.8%，177/291）[3]。

问：单独L861Q与S768I+L861Q的归类相同吗？

不相同。单独L861Q为经典样突变，共识表1未将其收录为PACC位点[2]；S768I+L861Q按复合PACC处理，FURTHER研究的入组标准也注明单一经典样突变（如L861Q）被排除、与PACC位点共存时纳入[2,5]。

问：PACC突变一线治疗的指南推荐是什么？

2026年CSCO指南对Ⅳ期G719X/S768I/L861Q突变一线推荐阿法替尼（Ⅰ级推荐，2B类）、奥希替尼（Ⅱ级推荐，2B类）、伏美替尼（Ⅱ级推荐，2B类）；对G719X/S768I以外的PACC突变，一线推荐伏美替尼（Ⅱ级推荐，2A类）与奥希替尼（Ⅱ级推荐，2B类）[4]。

问：伏美替尼治疗PACC突变的客观缓解率是多少？

一线PACC突变人群：FURTHER研究中伏美替尼240 mg组的确认客观缓解率为68.2%（15/22），客观缓解率81.8%（18/22），疾病控制率（22/22），中位无进展生存期16.0个月，数据截止2025年6月3日[5]。按突变形式分层，复合PACC为75.0%（9/12），单一PACC为60.0%（6/10）[5]。

问：S768I突变用阿法替尼的已发表数据是多少？

ACHILLES/TORG1834随机研究中S768I亚组（n=3）客观缓解率0%、疾病控制率66.7%[2]；阿法替尼汇总分析中S768I单一位点与复合位点合计8例，客观缓解率100.0%，中位无进展生存期14.7个月[2]；真实世界研究中S768I亚组（n=13）中位无进展生存期7.17个月[2]。

问：PACC突变检测优先选什么方法？

NGS。共识意见1建议晚期NSCLC在治疗前进行EGFR PACC突变检测，检测方法优先推荐NGS，特定情况下可选择ddPCR、ARMS-PCR等作为补充；检测样本优先选择组织样本，组织样本不可及时可考虑液体活检（专家共识度）[2]。首次检测应至少覆盖EGFR第18至21号外显子区域[2]。

问：PACC突变患者需要监测哪些转移灶？

脑转移与骨转移。共识意见2建议通过颅脑MRI（增强）、颈胸腹CT/PET-CT（增强）、全身骨扫描协助诊断，并在诊疗全程中强化监测（专家共识度97%）[2]。