侵袭性NK细胞性白血病的诊断和治疗

7月19日，廊坊市医学会血液学分会成立大会在银都宾馆胜利召开，会议由市卫生局副局长刘芳亲自主持，河北省医学会血液学分会主任委员林凤茹、河北省医科大学第三医院教授张金巧、市卫生局局长杨庆华、市医学会副会长王向红、秘书长张晓斌、副秘书长孙艳池、廊坊市中医医院院长王建国、副院长杨淑莲出席了会议，廊坊市区及各区县医院从事血液学专业的80余名医师参加了会议。会上，市医学会秘书长张晓斌宣布了分会委员推选过程，并当场选举产生了以市中医院杨淑莲为主任委员的新一届委员会成员。接着市中医院王建国院长简要介绍了中医院血液工作的现状及今后发展方向。新当选主任委员的市中医院杨淑莲副院长就分会今后工作做了表态发言。林凤茹教授致辞，对医学会血液学分会的成立表示了祝贺。最后，杨庆华局长讲话，指出了本次分会的成立的里程碑意义，并对分会今后工作以及本次分会牵头单位市中医院提出殷切希望。会后，举办了血液学新进展学习班，林凤茹教授、张金巧教授、杨淑莲教授分别进行了精彩的讲座。血液学分会的成立为我全市广大血液工作者构筑了一个良好的学术交流、相互沟通、共同提高的桥梁和纽带，将会对提高我市血液学专业水平和维护人民群众健康权益起到积极的促进作用，也必将显著提高我市血液专业在临床应用中的规范化、标准化水平。同时，借助这一平台，我市还可以加强与兄弟省市之间的学术合作与交流，随时了解和掌握血液学发展的新动向，使我市血液学诊疗水平进一步提高，造福于患者。

我是五病区十五年老患者，患有再生障碍性贫血，名叫葛昱彤，在2013年12月12日入院至今因病情有半年时间，让我与医生护士们相处如同亲人般的温暖。五病区在侯伟、王茂生主任带领下，医生、护士们这支强有力的队伍，医术精湛，特别是护士长李红霞、庞红翠带领着护士们这支团结和谐富有凝聚力的姐妹们，每天繁忙工作为患者，细心体贴照顾每一位患者，想为患者所想，急为患者所急。特别是当患者发高烧，内心苦，病情长时更加让我们感受到他们无微不至的关怀、照顾，让我们心里特别温暖，特别感动。让我们感到五病区全体医生、护士这个大家庭的温暖。特别是我的主治医生李振丽在精神上、物质上、经济上、治疗上对我们都非常的好，而且这十五年里每当我在家发高烧的时候，无论是什么时间都能长途电话给我们最好的答复。这次在我入院的五个月里，我花了十一万元时，我手无分文无法治疗时，我的主治医生李振丽非常着急，在医院停止治疗时，李医生瞒着我为我垫付2000元钱，使我能得到及时有效治疗。我们全家非常感谢她，用一句谢谢也很难表达我们对她的感激之情。同时也让我感受到五病区全体医生、护士这个大家庭的温暖。带给我们一股精神上的力量，使我们更加有战胜疾病的信心，让我们每个患者对每一位医生、护士是那样的信赖可依靠，是他们的精神让我们新老患者有坚定的信心。每次看病来到这里，见到他们格外的亲切，有时当我们看到护士们辛苦一天，带着疲惫的身影下班，我们心里都非常的感动及谢意，我们不知怎样能够帮他们做一些力所能及的工作及爱心，中医院有你们这支强有力的队伍是多么的自豪和骄傲。同时我们全家非常感谢中医院的领导，我代表新老患者对你们说一声谢谢!谢谢你们对我们无时无刻的照顾，同时也感谢你们白衣天使般美丽的医生护士及五病区主任。此致感谢人辽宁省抚顺市患者葛昱彤2014年5月27日

在现代医学和祖国医学中，血液病学具有各自的概念、范畴及研究方向。血液病是指原发于造血系统的疾病或影响造血系统、伴发血液异常改变的疾病。凡涉及造血系统病理生理并以其为主要表现的疾病，均属于血液病范畴。一、医血液病学的范畴(一)血液的概念古代中医文献认为，"血"和"液"是两种东西。如《灵柩·决气篇》中说："谷入气满，卓泽注于骨，骨属屈伸，泄泽，补益脑髓，皮肤润泽，是谓液。"中焦受气取汁，变化而赤，是谓"血"，用"血"表示血液。血液的疾病称为"血病"。血液的顺从赖于骨髓的坚固，即《素阳·生气通天论》所述："骨髓坚固，气血皆从"。可见古代血液的概念指"血"，与"营"、"卫"关系甚为密切。血存于骨，行于脉。血世把各种出血证候称之为"血证"，清代唐容川专著《血证论》。直到民国年间，《中国医学大辞典》中也只列出一条"血"，而没有"血液"这个名称。(二)血液病的病名血液病的临床症状主要表现为贫血、出血、发热或肝脾、淋巴结肿大，属祖国医学"虚劳"、"虚损"、"血枯"、"急劳"等范畴。"血虚"包括缺铁性贫血、急慢性失血性贫血、营养性贫血、再生障碍性贫血是由化学物理，生物因素,或不明原因所引起的骨髓干细胞损伤,微环境改变,以及免疫机制改变,红髓脂肪化,导致骨髓造血功能全部或部分衰竭,出现以全血细胞减少为主要表现的疾病4种，其中进一步划分为"黄病"(缺铁性贫血)，"血枯"(急性失血性贫血)，"虚损"(营养不良性贫血)，"虚劳"(再生障碍性贫血，包括纯红)，将各种溶血和贫血归为"虚黄"，将各种继发性贫血及白(粒)细胞减少(或缺乏)症归为"诸虚不足";急慢性白血病归为"血癌"，出凝血疾病归为"血证"(紫斑);其它骨髓增生性疾病(除MDS)，如真性红细胞增多症、原发(继发性)血小板增多症、类白血症反应、嗜酸粒细胞增多症。骨髓纤维化归为"血实"。(三)血液的生成祖国医学对血液生理的认识，了解到饮食是造血的原料。中医学早就认识到"人以水谷为本"(《素问》)，水谷指的是饮食，"阴之所生，本在五味"(《素问》)，"五谷之精微，和而为血"(《灵柩》)，"血者水谷之精也"。这些记载明确的指出了饮食中的精微物质是造血的原料。1.心生血：饮食经过消化过程后，其精微物质吸收入血为"营"，这是血的前身，再经过心的作用，"化赤为血"。饮食经过脾胃的消化吸收后，其精微物质再通过"心"对造血器官的作用，变成血液。2.脾胃为造血后天之本：中医认为"血者水谷之精也，生化于脾。""中焦受气取汁，变化而赤是为血"，这里的气主要指水谷之气，汁指水谷中的精微物质。脾胃接受了饮食中的精微物质，再经过变化过程，造成血液。如果脾胃功能失调，可以影响血液的生成。脾胃为后天之本，人"有胃气则生，无胃气则死"，可见脾胃的重要性。3.肝藏血：肝在造血过程中也占有重要地位。中医学认为"肝者……以生气血"，"食气入胃，散精于肝，淫精于脉"，"肝藏血"(《素问》)说明肝与造血的关系，是由于能储藏食物中的精微物质作为造血的原料。4.肾为造血后天之本：中医学认为"脾肾为主气血"，"肾为先天之本，脾为后天之本"，"肾主骨生髓，藏精"，"血为精所化"(《素问》)。这些记载说明了肾-骨髓-血液三者之间的关系。可见骨髓与造血有直接的关系，骨髓藏于骨，又为肾所主，肾之功能强弱与否，可以影响骨髓生精造血。(四)血液病病因血液病的病因可以分为外感和内伤两大类。细分为：外感六淫邪气，外感邪毒，饮食起居失调，内伤七情，本文主要介绍饮食起居失调。正常的生活节奏和良好的生活习惯，有利于身心健康。若生活失慎，饮食失调，则会导致脏腑功能失常。如纳食过多或挑食，皆可造成营养不良，则气血生化无源，导致气血两虚，使脏腹功能不足而致病。缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血等皆与营养有关。若饮食过量、暴饮暴食，则会损伤脾胃功能，脾胃损伤则建运失常，影响气血的生化功能。若食之不慎，过食蚕豆的食品亦可引起蚕豆病。饮食不洁可引起胃肠道疾患和肠道寄生虫病，如钩虫病，日久可出现贫血。劳倦过度，可耗费气血，影响脏腑功能导致疾病。肾虚与造血功能的关系最为密切，肾精枯竭，则无以化血，而血虚之症随起，如再生障碍性贫血的发病。二、饮食调护(一)患者可结合气血阴阳亏虚不同选择食物：阴虚型(虚热)可补忌泻，给予滋阴饮食。如:萝卜、黑木耳、慈菇、百合、银耳、西瓜、冬瓜、绿豆、鸭、墨鱼、蚌肉、蛤肉、生梨、生藕、荸荠、西瓜子仁、莴笋、茭白、竹笋、茄子、紫菜、芹菜、枸杞、百合。忌辛辣刺激性之品。阳虚型(虚寒)可补饮食，如人参、黄芪、大枣、燕麦、山药、蚕豆、扁豆、青豆、莲子、花生、芝麻、葵花子、南瓜子、青菜、胡萝卜、猪肉、猪腰、鸽子、鸡蛋、鹌鹑、鲤鱼、鳗鱼、鲳鱼、乌贼鱼、鱿鱼、鲜贝、泥鳅、菜油、豆油、蜂蜜、枸杞子等。忌食寒冷伤阳、黏滞难化食物，脾胃阳虚，饮食宜温，可选食羊肉、狗肉等，忌生冷瓜果、油腻。气血两虚宜多食补血类食物，如大枣、龙眼肉、阿胶、花生、红小豆、猪肝、菠菜、红枣、瘦肉、鸡蛋、桂圆、黄豆等，还可常食猪、羊、牛骨髓等。热毒炽热证多食清淡饮食、多吃水果、新鲜蔬菜，如苦瓜、冬瓜、丝瓜等。忌补可泻、忌甘温，如黄芪、人参。忌食助阳升热。肝、肾阳虚可选百合、绿豆、红枣、甲鱼、黑木耳、银耳、淡菜等滋阴食品，忌烟酒刺激，温燥动火伤阳的食物。胃阴虚五汁安中饮(滋养津液)梨汁、藕汁、牛乳--养胃生精津生姜汁--和胃降逆韭汁--活血新行瘀可酌加沙参、石斛、熟地，双补胃肾之阴，以增加疗效。(二)可根据患者临床常见症状选择不同食物：血液病患者宜食高营养、高维生素、高蛋白饮食，以增强抗病能力。1.有出血倾向的患者需多食血肉之物，宜食用金针菜、黑木耳煮汤，多饮藕叶、清凉饮料、水果等。忌食辛辣硬固食物,宜食用滋补品，如童子鸡、瘦肉、甲鱼、牛肉等，服用中药汤剂及饮食应注意温度要适宜，一般偏凉服用，虚汗出血者宜温服。2.疾病化疗期间患者，有胃肠道反应，可进清淡、易消化软食。3.食大蒜有预防真菌感染的作用。4.鼻腔、口腔出血者，宜食黑木耳、金针菜煮汤、多饮藕汁、清凉饮料、水果，忌食辛辣动火硬固食物，宜食用滋补品，如童子鸡、瘦肉、甲鱼、牛肉等。(三)食物的治疗和保健作用补气类食物梗米、糯米、小米、黄米、大麦、山药、小麦、籼米、马铃薯、大枣、桂圆、胡萝卜、香菇、南瓜、豆腐、鸡肉、鹅肉、鹌鹑肉、牛肉、兔肉、狗肉、鳝鱼、青鱼、鲢鱼、冬虫草、糖、核桃、莲子、葡萄。补血类食物桑椹、荔枝、松子、黑木耳、菠菜、胡萝卜、猪肉、羊肉、鸭肉、牛肝、羊肝、鳝鱼、黄花鱼、甲鱼、海参、平鱼、麻油、大枣、桂圆。滋阴类食物小米、小麦、银耳、黑木耳、大白菜、梨、葡萄、荔枝、松子、牛奶、鸡蛋黄、田鸡、鲍鱼、甲鱼、乌鱼、猪肉、鸭肉、豆油、花生油、菜子油、海参、蜂蜜、百合。止血类食物黄花菜、栗子、茄子、黑木耳、刺菜、乌梅、香蕉、莴苣、枇杷、藕节、槐花、猪肠。行气类食物香橼、橙子、柑皮、佛手、柑、金桔、枇杷、大麦、荞麦、高粱米、刀豆、豌豆、黄豆、菠菜、白萝卜、韭菜、茴香菜、大蒜、火腿、鲤鱼、酒、桂花。健脾开胃类食物生姜、乌梅、鸡内金、麦芽、陈皮、花椒、茴香、葱、蒜、山楂。消炎类食物:大蒜、菠菜根、芦根、马齿苋、冬瓜子、油菜、慈菇等。(四)中医药粥疗效药粥疗法是古老而独特的疗法，属于药膳疗法之一。是祖国医学宝库中的一部分，具有悠久的历史。药粥以中医辨证施治为基础，具有调节脏腑功能，驱除病邪，滋补强身，延年益寿的功效,是防治疾病和病后调理的好方法。因此，药粥的作用甚大，范围很广。下面介绍几个补血类药粥方:龙眼肉粥：来源：《慈山参入》原料：龙眼肉15克，粳米60克。制作：龙眼肉与粳米，加入适量水，先以武火煮开，再移文火上煮成粥。用法：每日早晚服用，用量不宜过大。功效：补血、养心、安神、健脾。适用于心悸、失眠、健忘、贫血等。健康人食用能提高记忆力，增强体质。注意事项：凡风寒感冒，恶寒发热，或舌苔厚腻者忌用。并须热食、适量。若服用量过大会引起中满气壅。红枣羊骨糯米粥：来源：《本草纲目》制作：羊胫骨1～2根，红枣(去核)20～30枚，糯米适量。原料：将羊胫骨(即羊四肢的长骨)敲碎，与红枣、糯米加水煮成稀粥，调味服食。用法：1日内分3次服完。功效：益气血，补脾胃，健骨固齿。适用于腰膝酸软、乏力、贫血，血小板减少性紫癜。糯米阿胶粥：来源：《食医心鉴》原料：阿胶30克，糯米100克，红糖适量。制作：先将糯米煮粥，待粥将熟时，放入捣碎的阿胶，边煮边搅匀，稍煮2-3沸加入红糖即可。用法：每日分2次服，3日为1疗程。间断服用。功效：养血止血，滋阴补虚。适用于血虚，虚劳咳嗽、久咳、吐血、大便出血。注意事项：连续服用可有胸满气闷之感觉。故宜间断服用。脾胃虚弱者不宜多用。海参粥：来源：《老老恒言》原料：海参适量，粳米100克。制作：先将海参浸透，剖洗干净，切片后煮烂，同粳米煮为稀粥。用法：每日早晨空腹食用，疗程不限。功效：补肾益精、养血。注意事项：泄泻之人不宜食用。大枣粥：来源：《圣济总录》原料：大枣10枚，粳米100克，冰糖汁适量。制作：将粳米、大枣(去核)淘洗干净，放入锅内，加水适量，先用武火煮开，后移文火上煎熬至熟烂成粥，再加入冰糖汁，搅拌均匀，盛碗内。用法：供早晚餐服食。功效：补气血，健脾胃。适用于脾胃虚弱，气血不足的贫血，血小板减少，慢性肝炎，过敏性

在2007年ASCO会议上,国内外淋巴瘤专家进一步阐述了利妥昔单抗对弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗作用。与会专家高度肯定了利妥昔单抗在DLBCL中的治疗地位。本文从以下几个方面进行概述。R-CHOP方案治疗DLBCL的长期随访结果B.Coiffier等在1998年进行的GELA试验报告了利妥昔单抗联合CHOP方案(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和泼尼松)治疗老年DLBCL患者的结果,中位随访2年和5年时的结果分别刊登在NEnglJMed和JClinOncol杂志上。在本次ASCO会议上,他们继续报告了399例患者7年的长期随访结果。中位随访7.1年结果见表1。即便患者预后较差,接受R-CHOP治疗仍有较高生存率。这一分析证实,利妥昔单抗联合CHOP治疗老年DLBCL患者可获得长期益处,同时还显示,老年患者必须与年轻患者一样接受治疗,才能获得疾病改善。利妥昔单抗维持治疗的问题对DLBCL患者通常不采用维持治疗,但老年患者由于预后较差,尝试利妥昔单抗维持治疗可能有改善生存的倾向。V.A.Morrison等报告了一项维持治疗结果。作为国际组试验E4494/C9793的一部分,415例老年DLBCL患者随机接受维持治疗(美罗华375mg/m2每周×4,每6个月1次,持续2年)或观察。这些患者诱导治疗期间随机接受CHOP或R-CHOP。维持治疗随机化后随访了5.5年。在6年时,维持治疗组与观察组治疗无失败生存(FFS)率分别为46%对36%[P=0.005,危险比(HR)为0.64];OS率分别为62%和64%(P=0.83)。对4个亚组也分别进行了分析,CHOP+维持治疗组6年FFS率为44%,CHOP+观察组为35%,R-CHOP+维持治疗组为47%,R-CHOP+观察组为40%;各组6年OS无显著差异。CHOP后维持治疗组与观察组TTF分别为5.2年对1.6年(P=0.0004);R-CHOP后两组无显著差异。作者认为,维持治疗仅仅在CHOP化疗后有效,可明显延长TTF,但不能改善OS;R-CHOP化疗后利妥昔单抗维持治疗没有作用,这一现象的可能原因是美罗华延迟了复发。在6年时,不论是否接受维持治疗,对R-CHOP反应的患者FFS下降到<50%,因此在这群患者中有必要采取更有效的治疗策略。DLBCL的GCB和非GCB亚组K.Fu等报告了他们的研究结果。119例初治DLBCL患者中,70例接受R-CHOP方案,49例接受CHOP方案。这些病例根据免疫组化法分为GCB和非GCB亚组。CHOP和R-CHOP组患者的临床特征均相似。R-CHOP组5年EFS率(63%对41%,P=0.013)和OS率(78%对47%,P<0.001)显著高于CHOP组。无论患者接受R-CHOP还是CHOP,GCB亚组的EFS和OS均明显高于非GCB组。不仅如此,不论GCB组还是非GCB组,接受R-CHOP治疗后,OS都较分别对应的CHOP治疗更好。研究者证实,在R-CHOP治疗时代,GCB和非GCB的亚组分型还有预后意义。但这项研究为回顾性,值得进一步前瞻性随机研究的支持。今后需要明确的问题是:双周R-CHOP(RICOVER60)和3周R-CHOP(GELA)究竟哪个更为优越?复发的DLBCL患者再治疗的最佳方案是什么?R-CHOP时代,GCB分型究竟在预后判断中的作用怎样?这些都需要新的临床试验结果进一步明确。表17年随访结果研究结果R-CHOPCHOPP值任何事件发生率58%76%0.00027年EFS42%25%<0.00017年PFS52%29%<0.00017年DFS66%42%0.0001死亡率47%65%0.00027年OS-aaIPI评分0~1/2/353%/71%/42%36%/49%/28%0.0004/0.0030/0.02137年OS-<70岁/70~74岁/≥75岁58%/55%/41%38%/41%/22%0.0037/0.0876/0.0569表达bcl-2蛋白患者-PFS/OS52%/52%23%/29%<0.0001/0.0012不表达bcl-2蛋白患者-PFS/OS60%/54%33%/44%0.0186/0.27EFS:无事件生存:PFS:无进展生存;DFS:无病生存:OS:总生存

关于造血干细胞移植(HSCT)来源及选择、疾病治疗时机及预处理方案的比较是本次ASH会议报告的重点内容。造血干细胞来源及价值评估1.同胞全相合异基因骨髓/外周干细胞移植本次ASH会议所报告的一些最新临床试验,对移植的对象、时机及与新方案的比较作了比较多的探讨。美国阿卡迪亚儿童血液与肿瘤中心学者报告了CCG-2961试验结果,共900例初治急性粒细胞性白血病(AML)患者接受定期强化诱导治疗[阿糖胞苷(Ara-C)、替尼泊苷(VM26)、6-巯基嘌呤(6-MP)、地塞米松(DE)、去甲氧柔红霉素(IDA)、DA],通过二次强烈诱导治疗后,有HLA相合的同胞供者行异基因骨髓移植(ALLO-BMT),无供者继续定期强化(大剂量Ara-C/L-ASP),部分病例随机接受IL-2治疗。结果显示,BMT组和化疗组3年无病生存率(DFS)为65%±9%对50%±3%,总体生存率(OS)为74%±8%对66%±5%;均有统计学差异,但在低危白血病两组无统计学差异。研究者提出,对中高危AML,同胞ALLO-BMT仍是最佳的治疗选择,但对于低危的AML并不能延长总体生存率。MDAnderson癌症中心Ballen报告,采用ALLO-BMT治疗320例骨髓纤维化病人,同胞全相合(MRD)组170例,5年OS在MRD组达到39%,18岁以下患者达到90%,研究者认为ALLO-BMT为目前治愈骨髓纤维化的唯一方案。德国血液和骨髓移植中心及多中心协作组Heil报告了01/99试验结果。484例初治AML缓解后在21天再次接受原方案诱导一次,无反应者用FLAG/IDA方案再诱导。双次诱导后再接受早期中剂量Ara-C强化,有HLA相合同胞行ALLO-BMT,无则行自体BMT(AUTO-BMT)。结果显示,234例高危病例,137例完全缓解(CR),31例死亡。随访70个月,ALLO-BMT组与AUTO-BMT组的OS为68%对23%,无复发生存率为60%对7%。研究显示,即使采用双次强烈诱导加早期强化治疗,AUTO-BMT组OS仍明显低于ALLO-BMT组,建议对高危AML应尽量使用ALLO-BMT。2.非血缘骨髓/外周血干细胞移植治疗恶性血液病日本Tsuchida报告了1233例非血缘HSCT高危急性淋巴细胞性白血病(ALL)病例,年龄<60岁。HSCT在CR1为520例,CR2281例,CR3~475例,无缓解(NR)或部分缓解(PR)333例,其5年的预计OS分别为58.4%、49.4%、29.6%和16.4%。研究者提出,尽管病例为高危ALL,非血缘骨髓/外周血干细胞移植达到了与同胞全相合HSCT一样的效果。美国EMORY大学血液与肿瘤研究所报告了308例恶性血液病患者(AML228例,ALL80例)接受非血缘与血缘相合的HSCT术后复发的结果,导致复发的主要因素为移植时肿瘤进展以及有活动性病变的病例;非血缘与血缘组相比,复发率在AML组为37%对20%,ALL组为78%对42%。共随防135天,非血缘与血缘相合HSCT患者的OS无统计学差异。研究者认为,与血缘相合的HSCT相比,非血缘HSCT有更强的移植物抗白血病(GVL)作用,术后复发率降低。3.脐血移植欧洲骨髓移植组(EBMT)报告了98例成人进展性恶性血液病接受脐血移植(UCBT)与非血缘关系配型相合供体(MUD)骨髓移植的比较结果,显示移植物抗宿主病(GVHD)的发生率低于MUD骨髓移植组,中性粒细胞植入明显延迟,但二组术后移植相关死亡率(TRM)、复发率、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)发生率、无白血病生存期无差别。国际骨髓移植组(IBMT)报告的150例UCBT的结果与上述结果类似。这些研究完全改变了UCBT不能用于成人患者的观点。明尼苏达大学Barker又尝试了双份脐血移植的疗效,共23例高危白血病,中位有核细胞数为3.7×107/kg,植入率为100%,患者1年EFS为57%。Rubinstein报告了UCBT(508例,<16岁)与MUD骨髓移植(492例)治疗急性白血病的结果,认为,对需要接受移植的患儿,HLA相合的脐血和虽一个位点不合但是含有核细胞数量高的脐血可作为干细胞来源的选择。4.单倍体HSCTHLA单倍体HSCT具有容易找到供者和GVL更强的优点,但GVHD重,移植失败率高,免疫重建慢是其不足。Franco等报告,采用含TBI的预处理方案,联合应用体外去T细胞加大剂量动员外周血干细胞的半相合HSCT方法,术后不用GVHD预防方案,治疗90例高危AML和40例高危ALL患者,总植入率为96%。结果显示,移植时复发组和缓解组ALL患者的移植后复发率分别为60%和27%,AML患者分别为46%和17%;ALL和AML组的无事件生存率分别为38%和50%。研究者认为,对于无HLA相合的高危急性白血病患者,单倍体HSCT不应作为最后的治疗手段,而应该在疾病的早期即进行以提高疗效。我院黄晓军报告了应用供受者同时免疫耐受诱导进行单倍体移植的新方法。应用GIAC技术体系,即G-CSF体内诱导供者免疫耐受,强免疫抑制剂(包括ATG)诱导受者免疫耐受,以G-CSF动员的骨髓加外周血干细胞混合移植的方法,成功完成200多例HLA1-3位点不合(80%2-3位点不合)的HSCT,仅1例出现短暂植入后迅速被排斥,移植后5个月自体恢复,其余病例均获稳定持久的植入。急性GVHD发生率为48%,其中Ⅲ~Ⅳ度发生率仅12%;cGVHD发生率为70%,其中广泛型为35%;高危和标危病例的2年DFS分别达40%~50%和70%~80%。移植疾病状态是影响生存的最主要因素,HLA不相合程度与急慢性GVHD、DFS均无相关性。这一技术体系与传统体外去T细胞的HLA不合HSCT体系不同,该技术体系已成功跨越HLA不合免疫屏障,HSCT已告别供者缺乏的时代。造血干细胞移植时机选择骨髓增生异常综合征(MDS)对MDS何时进行移植及移植方式的选择成为大会的焦点问题。自从LPSS危险系数评分引入MDS以来,专家们发现,在低危或骨髓原始细胞<5%的患者,延迟HSCT可能使其生存期进一步延长,但必须密切监测疾病进展,一旦疾病进展及高危患者,应即刻选择移植。慢性粒细胞性白血病(CML)迄今为止,HSCT仍是CML唯一根治方法,由于伊马替尼治疗的进展,使CML慢性期(CML-CP)5年分子生物学缓解率达到98%,所以西方国家近年来应用HSCT治疗有减少趋势,更多用于加速期、急变期和预计对伊马替尼耐药的病例。伊马替尼需终生服药,停药后复发及价格昂贵限制了其在发展中国家的使用。Sokal评分并不能完全除外对伊马替尼耐药的患者,而一旦疾病进展为加速期和急变期,则移植疗效显著下降。因而CML移植时机的选择也成为本次大会的热点问题。多数专家认为,青少年CML、有HLA相合的供者,特别是是发展中国家,ALLO-HSCT仍是首选。对慢性期患者,即使口服伊马替尼,也须进行遗传学和分子生物学监测,一旦有疾病进展和耐药发生应尽早接受移植。非清髓性移植非清髓性移植仍是研究热点,经过10多年的探索,人们认识到非清髓的本质与常规移植无区别,仅在预处理强度、术后GVHD、复发、免疫重建及移植参数的动力学变化规律上有一定差异。多数学者认为其被称为减低预处理强度的移植更为合适。虽然其低血液学毒性降低了移植后的非复发死亡率,扩大了异基因干细胞移植的对象,但同时减低预处理强度和术后免疫抑制剂的使用,会导致肿瘤复发和术后高感染死亡率,影响了其相对的优势。目前主要用于恶性程度低,疾病进展缓慢和对GVL效应敏感的疾病。而对肿瘤负荷较大,疾病进展快,恶性程度高的疾病疗效有限。未来非清髓性移植结合生物或分子靶向及免疫细胞治疗可能会对一部分病例发挥独特疗效。

在中国,绝大多数人都存在CMV的潜伏感染,当人体处在免疫低下状态时CMV被激活产生增殖性感染,而后发生CMV病,包括CMV间质性肺炎、脑炎、膀胱炎、视网膜炎和其他相关的综合征。我们的一项研究表明,骨髓移植后的病人中有67%的病人CMV激活,但CMV病发病率只有30%多,患CMV病的病人生存率显著降低,约有1/3的病人死亡。CMV的防治策略有普遍预防和优先治疗,以及CMV病的联合治疗。1.普遍预防CMV病威胁病人生命,普遍预防把预防的靶点放在增殖期前,将隐性感染的CMV阻断在增殖期前就不可能发生CMV病。我们在临床上曾用更昔洛韦做过普遍预防,十分有效,但是普遍预防带来的问题是造成骨髓抑制,白细胞下降病人比例非常高(4/20例),白细胞下降明显,很多病人不能耐受。另一方面,普遍预防只是降低了CMV的发病率,并未改善病人的总体生存率,并且还可能使真菌感染增加,所以普遍预防在骨髓移植方面的应用遇到极大的挑战。2.优先治疗优先治疗的基本理念是病人处在CMV增殖期并无妨,只要不发生CMV病就行,从而把阻断点放在增殖期后。这样做的好处是用药有针对性,使约80%的病人无须预防用药,但需要做CMV的监测。3.联合治疗联合治疗的疗效并未显示更好,而且毒性作用更大,目前我们不主张在预防时做联合治疗,但当病人在用单药抗病毒治疗后2~3周CMV病毒血症仍不阴转时,可考虑联合治疗。2000年我们用PCR法监测,将CMV阳性的病人分为两组,一组不治疗,另一组优先治疗,结果优先治疗组大多数病人的CMV病毒血症在2周左右转阴,与不治疗组相比,优先治疗组病人的CMV发病率显著下降。在优先治疗组中仍有部分病人CMV血症迟迟不转阴者,这些病人以后CMV病的发病率升高。在监测病人CMV的过程中,采集的血、尿标本中,哪些标本的检测结果是可靠的?为回答这一问题,我们将临床上诊断为CMV肺炎的病人进行了回顾性分析,从我们分析的结果看,其中血CMV阳性对预测CMV病有意义。我们的分析还显示,对于单纯尿CMV阳性的结果是不可靠的,没有干预价值。自从抗病毒药物用于CMV的防治后,使早期CMV病的发病率明显降低,更重要的是使CMV的发病时间推迟,晚期CMV的发病有增多的趋势。对于晚期CMV病应如何处理?我们认为,一是延长监测和优先治疗时间至半年或1年;二是不断换用新药。但是,药物用的太多、时间过长会延迟病人免疫重建的过程,甚至会破坏免疫重建。所以绝不是药用得越多越好。如果以后能研发出CMV疫苗,使病人产生CMV特异的抗体,再加上抗病毒药,就有可能使CMV病得到控制。

大剂量化疗加自体造血干细胞移植(ASCT)已成为65岁以下初治的多发性骨髓瘤(MM)患者的最佳治疗，但大多数患者仍不可避免复发。近年，双次ASCT和有计划、连续性ASCT后非清髓性/减低剂量预处理方案的异基因移植(NST/RICT)策略成为人们关注的焦点。◆双次自体移植的益处TTⅠ研究中共纳入231例<65岁的MM患者，平均51岁，53%Durie-Salmon分期为Ⅲ期，平均血清β2微球蛋白(β2-MG)为3.1g/L，平均C反应蛋白为4g/L。患者在2次连续大剂量化疗+ASCT后，无事件生存期和总生存期分别为43个月和68个月，明显好于历史对照。以后，在TTⅡ研究中，沙利度胺被加入到双次移植中，其疗效较TTⅠ进一步提高，5年持续完全缓解率(CR)为60%，5年无事件生存率(EFS)为50%，中位随访期2.5年时总生存期还没有达到，对总生存期没有影响。最近，TTⅢ研究正在进行，硼替佐米被加入到诱导方案和移植后巩固治疗中。在法国IFM94研究中，399例初治患者被随机分配接受单次ASCT治疗或双次移植。结果显示，双次移植组7年EFS和总生存率(OS)分别是20%和42%，而1次ASCT者分别是10%和21%，双次移植使患者EFS和OS提高1倍。IFM94研究表明，中位随访期超过4年，才能双次ASCT看出对生存的好处。在IFM94研究中，完成2次ASCT者总CR率较接受单次ASCT者高(63%对49%)，在第2次ASCT后3个月内未达到CR或非常好的PR者似乎能从双次移植中获得更多益处。Bologna96的资料也显示，双次ASCT对那些对一线治疗无效和(或)在第2次移植后未达到CR或接近CR者有特别的好处。最近，随访时间最长的(中位随访期12年，最长15年)TTⅠ研究长期结果已经发表，231例接受双次移植患者取得了从未有过的良好预后，12年CR、EFS和OS分别为20%，14%和30%，生存曲线显示EFS在开始1～3年内呈迅速下降趋势，在4～10年间变得平缓，以后逐渐进入平台期，提示早期双次移植获得良好预后的患者有可能治愈。◆影响双次自体移植疗效的因素在TTⅠ研究中，87例第1次大剂量化疗后达到CR的患者中有17例持续CR，平均EFS持续时间为31个月。随访结束时，全部63例生存者中，19%在治疗前有细胞遗传学异常(CA)，38%在治疗间歇期出现CA，17例持续CR者中有10例从未有过CA，4例随后出现CA者中3例治疗后缓解，而3例治疗前有CA的患者中2例转为正常，1例持续存在。该结果说明，在第1次ASCT后早期获得CR的患者接受双次ASCT获得长期生存的可能性较大。但这部分患者所占的比例较低，且通常都有预后良好的生物学特征，因此单纯进行2次ASCT可能难以克服患者自身的高危因素。对于一些高危患者，如血清β2-MG水平较高和伴有细胞遗传学异常(特别是13号染色体异常)的患者，即使进行2次ASCT，生存期仍较短(中位生存期<2年)。因此，有必要探索一些新的药物和治疗措施以改善该类高危患者的预后。在法国随后进行的IFM9903-04的研究中，研究对象被确定为年龄<65岁且有以下2种不良预后因素(β2-MG>3mg/L和13号染色体缺失)的初治MM患者，这些患者接受4个周期VAD方案诱导治疗和大剂量马法兰+ASCT治疗。如果患者有HLA相合的同胞供者，就进行减低强度预处理方案的异基因造血干细胞移植(RICT)(即IFM99-03研究)，如果无合适供者就接受第2次ASCT(即IFM99-04研究)。第2次预处理采用剂量增强的马法兰方案，加或不加抗IL-6单抗。IFM99-04研究证实第2个预处理方案用剂量强化的马法兰疗效令人鼓舞，中位OS和EFS分别是41个月和30个月，但加IL-6单抗并未提高疗效。该研究表明，采用剂量逐渐增强的预处理方案(IFM94研究中马法兰的总剂量为280mg/m2，而IFM99中马法兰的总剂量为420mg/m2，并加入大剂量地塞米松)的双次ASCT能在一定程度上改善高危患者预后，但可能还需结合一些新治疗措施，如添加沙利度胺、硼替佐米等来克服这些不良生物学因素。◆有计划、连续性自体移植后NST/RICT该策略考虑先用ASCT降低肿瘤负荷，然后通过异基因移植物的移植物抗骨髓瘤(GVM)效应来根除微小残余病变，从而达到长期控制疾病的目的。研究表明，ASCT后进行NST/RICT与传统的清髓性异基因移植相比，同样疗效显著，且移植相关死亡率(TRM)大大降低，该策略似乎在化疗敏感者中疗效较好。西雅图的研究还显示，移植前对化疗敏感者的TRM相对较低(只有7%)。患者存在慢性移植物抗宿主病(GVHD)预示其有较好的EFS和OS，而急性GVHD对预后有明显的不良影响。然而与双次ASCT一样，对于预后不良[如13号染色体缺失及(或)β2-MG>3mg/L]的高危患者，接受NST/RICT后的生存仍然不理想。尽管多数有关联用NST/RICT的研究随访时间较短，但来自IFM99-03的早期危险性研究中却发现复发率高达46%。西班牙骨髓瘤组的研究纳入了141例第1次ASCT后未达到CR或接近CR(nCR)年龄<70岁的患者，根据能否提供HLA相合的同胞供者，患者被分入第1次ASCT组或RICT组(以马法兰+氟达拉滨作为预处理方案)。56%的患者不能完成第1项措施，特别是年龄相对较大者。尽管异基因移植组CR率较高，但TRM也较高，使得两组生存率相似。最近刚刚发表了IFM9903-04研究的最终结果。在IFM99-03研究中，接受有计划、连续性大剂量马法兰+ASCT后RICT者OS和EFS与IFM99-04研究中接受2次连续ASCT者相比无显著差异。在24个月中位随访期，166例随机接受双次ASCT组患者与46例完成了全部IFM99-03计划的患者相比，EFS相似(分别为35个月和31.7个月)，而接受双次自ASCT者的OS明显好于接受RICT者(分别为47.2个月和35个月)。因此，目前的资料表明，对于高危初治MM患者，ASCT后接受NST/RICT并不比双次自体移植的效果更好，而异基因移植给患者生存上带来的好处有可能在一定程度上被一些移植相关的晚期并发症所抵消，因而在总生存方面双次ASCT似乎更具优势。

侵袭性NK细胞性白血病(ANKL)属于大颗粒性淋巴细胞白血病(LGLL),主要见于青壮年,中位发病年龄为39岁。本病已被证实与EB病毒感染有关,肿瘤细胞为单克隆和高度恶性,病情进展迅速,中位生存期小于2个月,甚至有尚未治疗即已死亡的病例,预后极差。自1986年Fernandez首次发现并命名ANKL后,不断有此类病例报告。1997年,WHO将其归类于成熟NK细胞恶性增殖性疾病,2001年正式将其列为成熟T/NK细胞肿瘤中的一个独特临床亚型。绝大多数ANKL患者起病时有明显的B症状,并伴浅表淋巴结肿大,部分患者以皮肤结节为首发表现,皮肤活检可见大颗粒性淋巴细胞(LGL)浸润。80%以上的患者有肝、脾侵犯,可出现黄疸、肝功能异常,触诊肝、脾肿大,甚至有巨脾、巨肝。胃肠道、中枢神经系统和生殖器官容易受累,可能与CD56+肿瘤细胞易浸润髓外组织有关。部分ANKL患者可出现噬血细胞综合征,其原因可能与肿瘤细胞释放大量γ干扰素(IFN-γ)有关。ANKL发病呈暴发性,短期内可导致多脏器衰竭,以肝功能衰竭为主,逐渐累及到其他脏器,出现肾、心、肺功能衰竭,最终导致死亡。有的ANKL也因疾病进展引起三系血细胞下降,凝血功能异常,导致颅内出血而死亡。起病初期,约半数患者可出现白细胞异常增高,以淋巴细胞为主。但在疾病发展过程中逐渐出现中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。白血病细胞为LGL,胞核不规则,染色质深染,核仁不明显或明显,胞质丰富,可见粗细不等的嗜天青颗粒。既往认为LGLL诊断标准为LGL计数>2×109/L,但最近有报道25%~30%新诊断的患者外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L。多数患者起病时即有凝血功能障碍,进展期可并发弥漫性血管内凝血(DIC)。疾病后期,几乎全部患者都有全血细胞减少和肝功能衰竭。由于本病与EBV感染有关,故血清EBV-抗体检查阳性。骨髓涂片中可见白血病细胞广泛或局灶性浸润,表现为大颗粒性淋巴细胞,体积大于正常淋巴细胞,形态不规则,胞核也不规则,大多数细胞的胞质内可见粗大的嗜天青颗粒,伴有反应性噬血细胞增多和髓系细胞成熟障碍。骨髓活检可见异常细胞呈簇状或片状分布,常见凋亡小体和骨髓坏死。白血病细胞经典的免疫表型为CD13-、CD33-、CD7+、CD5-、CD2+、CD56+、CD16+/-,细胞表面的CD3阴性,但胞浆内可见CD3ε链表达,并TCR基因重排阴性。最近的文献报告,ANKL细胞免疫表型还有CD25+、CD122+、CD132+,三者分别为IL-2受体的α、β和γ链。NK细胞有一系列的杀伤免疫球蛋白受体(KIRs),每个NK细胞选择性表达一个或多个KIRs。EBV感染后NK细胞增殖的患者可出现NK细胞正常KIRs特征的偏离,但治疗成功后可恢复平衡,而EBV感染后T淋巴细胞增殖的患者则不会出现上述特征的偏离,故此为诊断和治疗提供了依据。目前本病公认的诊断标准为:①常有发热,肝、脾和淋巴结肿大,多累及外周血和骨髓;②中性粒细胞减少、血小板减少和贫血,淋巴细胞比例增高,可见大颗粒性淋巴细胞;③骨髓涂片和活检均可见到较多的大颗粒细胞浸润;④符合NK细胞免疫表型;⑤EBV-抗体阳性;⑥没有特异的细胞遗传学改变,较常见的染色体异常为del(6)(q21q25);⑦排除其他大颗粒性淋巴细胞增殖性疾病。ANKL属于LGL白血病中的一种,须和LGL的其他亚型进行鉴别,具体见表1。ANKL的许多特征与结外NK/T细胞淋巴瘤相似,如主要见于亚洲人群,相同的免疫表型,都与EBV感染相关等。但结外NK/T细胞淋巴瘤发病年龄较大,多累及鼻咽部,还可侵犯上呼吸道和上消化道,皮肤和睾丸亦可累及,但外周血和骨髓受累罕见,此外,结外NK/T细胞淋巴瘤对放/化疗敏感,预后相对较好。目前,ANKL还没有有效治疗方法,现多采用联合化疗和造血干细胞移植的治疗方法。侵袭性NK细胞白血病应采用强烈的治疗急性淋巴细胞白血病的化疗方案,缓解后继续大剂量化疗或行异基因造血干细胞移植;若为难治性疾病或进展,则更改治疗方案或采用经验性治疗。有研究表明,CD56+的急性白血病不管如何积极治疗预后均不良,有人认为可能与正常和恶性NK细胞都表达多药耐药基因和P糖蛋白有关。此外,本病在联合化疗过程中易发生肿瘤溶解综合征,引起高尿酸血症、高钾血症、低钙血症和急性肾功能衰竭,加重病情并直接导致死亡。总之,ANKL是一种高度侵袭性的恶性疾病,病情进展迅速,患者多因多脏器衰竭引起死亡,目前还没有有效的治疗方法。只有早期诊断,预防疾病进一步发展,才能为患者生存赢得时间。