国内外对于难治性肾病综合征在目前尚无统一定义，大部分学者认为难洽性肾病综合征专指原发性肾病综合征中经糖皮质激素治疗后仍频繁复发、激素依赖和激素抵抗的。肾病综合征频繁复发是指短期内多次复发，即患者对皮质激素治疗有完全效应，但在6个月内有2次或1年内有3次以上复发。激素依赖是指激素治疗有效，激素减量或停药后2周内复发。激素抵抗是指使用足量泼尼松1mg/kg/d“或甲泼尼龙0.8mg/kg/d,8-12周无效，局灶节段性肾小球硬化的判断时间应延长为16周。难治性肾病综合征患者由于病程较长，病情往往比较复杂，是目前临床治疗最为棘手和预后差的病种之一。
其常见的原因如下:
1、与肾脏病理类型密切相关频繁复发型或激素依赖型原发肾病综合征患者主要见于肾脏病理类型为肾小球微小病变和轻度系膜增殖性。肾小球肾炎。而膜性肾病单用激素治疗无效，必须同时加用细胞毒类药物或免疫抑制剂，局灶阶段性肾小球硬化症需大剂量激素应用较长时间才可显效，膜性肾病则对此类药物无效，因此在临床上可表现为激素抵抗型肾病综合征。部分激素抵抗型肾病综合征存在某些基因突变。
2、药物使用不规范导致原发性肾病综合征难治糖皮质激素是治疗原发性肾病综合征的主要药物，在治疗过程中使用原则可概括为“起始足量、减量要缓、维持要长”，但在实际临床工作
中，由于各种各样的原因，部分患者接受了剂量不足、减量过快，甚至自行停药的不规范治疗，导致肾病综合征频繁复发。
3、不注意药物在吸收、代谢、排泄等环节因素，影响其疗效的发挥重度水肿的肾病综合征患者由于胃肠道存在严重水肿，此时再使用口服剂型糖皮质激素势必影响药物的吸收。
4、合并肝功能损害的患者使用泼尼松，由于该药需经肝脏转化为泼尼松龙而发挥作用，故影响其生物利用度。
5、感染目前认为感染是肾病综合征的首要因素，同时也可能成为激素依赖产生的主要原因。主要为肺炎链球菌、溶血性链球菌等引起的腹膜炎、胸膜炎、皮下感染、呼吸道感染等。应用糖皮质激素常加重细菌感染、特别是对结核菌的易感性增加。应用细胞毒类药物则增加病毒如麻疹病毒、疱疹病毒的易感性。
6、低蛋白血症糖皮质激素进入血液后，大部分与类固醇结合球蛋白及白蛋白结合，只有少量游离状态的糖皮质激素。低蛋白血症时，药物在血液中游离浓度增高，代谢速度加快，作用时间相对缩短，疗效相对减弱。
7、血栓、栓塞肾病综合征时存在高凝状态，肝脏合成凝血因子增多，抗凝血酶Ⅲ以及尿激酶等纤溶酶从尿中大量丢失，加之低蛋白、高脂血症所致血液浓缩、血液黏稠度增加使凝血、血栓形成倾向更严重;加上不适当的利尿治疗，容易出现血栓、栓塞并发症，特别是在出现深静脉主干血栓，患者可出现肾病综合征加重以及对激素抵抗。
8、急性肾损伤严重低蛋白血症可引起有效循环血容量不足，从而出现肾前性、特发性肾衰竭乃至急性肾小管坏死，患者可表现为激素抵抗。
临床医生需要认真分析患者出现难治性肾病综合征的原因,采取相应的措施才能是病情缓解。
