O型血患者输血时一般只能输O型血。O型血的红细胞上没有A抗原和B抗原，但血浆中含有抗A和抗B抗体，若输入其他血型可能引发溶血反应。紧急情况下O型血可作为万能供血者输给其他血型，但O型血患者接受输血时需严格匹配同型血。
O型血人群的红细胞缺乏A、B抗原，因此理论上可向A型、B型或AB型受血者提供红细胞需去除血浆中的抗体。但O型血患者自身输血时，若输入A型、B型或AB型血液，其血浆中的抗A、抗B抗体会攻击外来红细胞表面的抗原，导致红细胞破裂。这种急性溶血反应可能表现为寒战、腰痛、血红蛋白尿甚至肾功能衰竭。临床输血前必须进行交叉配血试验，即使同为O型血也需确认Rh血型匹配，Rh阴性O型血患者只能接受Rh阴性O型血。对于存在不规则抗体的特殊患者，还需进行更详细的抗体筛查。
在战地急救或血源短缺等极端情况下，O型Rh阴性血可能作为临时替代方案输注给其他血型患者，但需严格控制输注量并监测溶血反应。现代输血医学强调成分输血，O型血患者应优先选择O型洗涤红细胞或O型血小板等成分血制品。长期需输血治疗的O型血患者，建议提前储备自体血或通过亲属定向献血降低免疫风险。输血后需密切观察24小时，出现发热、黄疸或尿色加深应立即报告医生处理。
