梅毒晚期通过规范治疗可以控制病情发展，但已造成的器官损害通常不可逆。晚期梅毒主要指三期梅毒及神经梅毒、心血管梅毒等特殊类型，需长期使用青霉素类药物治疗。
晚期梅毒患者经足量青霉素治疗后，血清学指标可能转阴或维持低滴度，但部分患者可能出现血清固定现象。神经梅毒需通过脑脊液检查评估疗效，多数患者治疗后临床症状改善，但部分神经功能缺损难以完全恢复。心血管梅毒患者治疗后需定期监测主动脉病变进展，严重瓣膜损害可能需手术干预。
未接受治疗的晚期梅毒可能持续进展，导致不可逆的神经系统损伤、主动脉瘤破裂等严重并发症。合并HIV感染的患者治疗反应较差，需延长疗程并加强随访。对青霉素过敏者可采用多西环素替代治疗，但疗效相对有限。
晚期梅毒患者治疗后需每3-6个月复查血清学试验，神经梅毒患者应定期进行脑脊液检查。日常生活中需避免劳累、戒烟限酒，心血管梅毒患者需控制血压血糖。性伴侣必须同步筛查治疗，治疗期间禁止无保护性行为。出现头痛、胸痛、运动障碍等症状应及时复诊，不可自行调整用药方案。