何首乌可能对肝肾造成损伤，但通常与用药不当或长期过量使用有关。何首乌分为生何首乌与制何首乌，生品毒性较强，炮制后可降低毒性。肝肾功能异常者、孕妇及过敏体质者需慎用。
生何首乌含蒽醌类成分如大黄素，可能引起肝细胞损伤，表现为转氨酶升高、黄疸等症状。长期超量服用生品或未经规范炮制的何首乌，可能诱发药物性肝炎或肾小管损伤。制何首乌经过黑豆汁蒸煮等工艺处理，蒽醌类成分减少，肝毒性显著降低，在推荐剂量内短期使用相对安全。部分人群因遗传性代谢酶缺陷或合并使用其他肝毒性药物，可能增加肝肾损伤风险。临床报道的肝损伤案例多与自行采挖生品、超剂量服用或配伍禁忌相关。
极少数患者即使规范使用制何首乌仍可能出现特异质肝损伤，与个体免疫反应相关，通常停药后可恢复。何首乌相关肾损伤较肝损伤更罕见，多表现为间质性肾炎，常见于大剂量连续服用数月的情况。存在慢性肝肾疾病、酒精依赖或病毒性肝炎者，对何首乌的毒性更为敏感。中药复方中何首乌常与枸杞、当归等配伍以减毒增效，单独使用时需严格控量。
使用何首乌前应经中医师辨证，优先选择炮制品并严格遵循药典剂量，常规用量为制何首乌6-12克/日。服药期间避免饮酒及食用辛辣刺激食物，定期监测肝肾功能，出现乏力、食欲减退、尿色加深等症状立即停药就医。日常可通过食用黑芝麻、桑葚等药食同源之物替代部分滋补需求，减少长期用药风险。储存时需防潮防霉变，霉变何首乌毒性倍增，绝对禁止服用。