青霉素的副作用多数较轻微，常见不良反应有过敏反应、胃肠道不适、皮疹、注射部位疼痛等，严重过敏反应如过敏性休克较为罕见。
青霉素可能引发皮肤瘙痒、荨麻疹等轻度过敏症状，严重时可导致过敏性休克。出现过敏需立即停药并就医，可遵医嘱使用氯雷他定片、盐酸西替利嗪片、地塞米松注射液等抗过敏药物。
口服青霉素可能引起恶心、腹泻等胃肠反应，通常无需特殊处理。若症状持续可改用饭后服药，或遵医嘱调整为阿莫西林克拉维酸钾片、头孢克洛胶囊等对胃肠刺激较小的药物。
部分患者用药后出现斑丘疹或药疹，可能与个体敏感性相关。轻症可外用炉甘石洗剂，中重度需停用青霉素并更换为阿奇霉素分散片、罗红霉素胶囊等替代抗生素。
肌肉注射可能引起注射部位红肿疼痛，通常可自行缓解。严重者可局部冷敷，或遵医嘱改用头孢曲松钠等静脉给药方式。
使用青霉素前必须进行皮试，用药期间避免饮酒，出现呼吸困难等严重反应需立即急诊处理。
