重度梅毒需采用青霉素类药物规范治疗，治疗方法主要有苄星青霉素肌肉注射、普鲁卡因青霉素肌肉注射、头孢曲松静脉滴注、多西环素口服等。重度梅毒可能引发心血管梅毒、神经梅毒等严重并发症，需结合临床症状选择治疗方案。
作为一线治疗药物，苄星青霉素需每周肌肉注射一次，对晚期梅毒及潜伏梅毒均有疗效。治疗期间需监测吉海反应，可能伴随发热、头痛等暂时性症状加重。
适用于对苄星青霉素过敏者，需每日肌肉注射并联合丙磺舒使用。该方案对神经梅毒疗效有限，需定期进行脑脊液检查评估治疗效果。
作为青霉素过敏替代方案，需连续静脉滴注两周。该药物可穿透血脑屏障，对早期神经梅毒有一定效果，治疗期间需监测肝肾功能。
适用于青霉素过敏的非妊娠患者，需连续口服四周。该方案对心血管梅毒效果欠佳，用药期间需避免日晒并注意胃肠道反应。
治疗期间应避免性接触直至血清学转阴，定期复查快速血浆反应素试验与非特异性抗体检测，合并HIV感染者需延长疗程并加强随访。
