治疗的目的是控制炎症、消除症状、补充丢失的体液和营养。病人应避免食用生冷瓜果蔬菜，以减少对发炎大肠粘膜的物理损伤。不含牛奶制品的饮料可减轻症状，值得一试。补充铁剂可弥补在粪便中不断丢失的血液，以治疗贫血。
抗胆碱能药物或小剂量的易蒙停和苯乙哌啶用于相对较轻的腹泻。对更严重的腹泻，可能需要大剂量的苯乙哌啶、无气味的阿片酊、易蒙停或可待因。对病情危重而又在使用这些抗腹泻药物的病人，必须严密监视，以免中毒性巨结肠发生。
水杨酸偶氮磺胺吡啶或5-氨基水杨酸常用于减轻溃疡性结肠炎的炎症，预防其症状发作。这些药物通常采用口服，但也可经灌肠和肛门栓剂给药。
中重度未卧床的溃疡性结肠炎病人常采用口服皮质类固醇，如强的松。大剂量强的松常可获得非常好的疗效。炎症控制后，常常给予水杨酸偶氮磺胺吡啶或5-氨基水杨酸，强的松则逐渐减量至停用。长期使用皮质类固醇几乎都会产生副作用，大多数在停药后消失。当轻度或中度溃疡性结肠炎病变局限在左半结肠（降结肠）和直肠时，可用灌肠给予皮质类固醇或5-氨基水杨酸。
如果病情严重，需住院治疗，经静脉输注皮质类固醇。有大量直肠出血的病人需要输血和静脉补液。
对那些需要长程皮质类固醇治疗的病人，已经改用硫唑嘌呤和巯嘌呤来作为维持缓解治疗的药物。环胞霉素用于那些病情严重而对皮质类固醇无效的病人。但大约一半的这类病人最终需要外科手术治疗。
