难治性抑郁症是指经过至少两种足量足疗程抗抑郁药物治疗后，症状仍未显著缓解或持续恶化的抑郁症类型。其诊断需满足严格标准，主要涉及药物治疗失败史、症状严重程度及病程特征等因素。
难治性抑郁症的核心特征是对常规治疗反应不佳。患者通常接受过选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如盐酸氟西汀胶囊、盐酸舍曲林片等一线药物规范治疗，但抑郁情绪、兴趣减退、睡眠障碍等核心症状持续存在。部分患者可能出现认知功能损害、躯体疼痛等复杂表现，症状持续时间往往超过两年，社会功能明显受损。病理机制涉及神经递质系统异常、脑区功能连接障碍等多重因素，部分病例与童年创伤等心理社会因素相关。
约三分之一的难治性抑郁症患者存在治疗抵抗现象，可能与遗传易感性相关。特定基因多态性可能导致药物代谢异常或靶点敏感性降低。部分患者合并双相情感障碍、焦虑障碍等共病情况，或存在甲状腺功能减退等躯体疾病，这些因素均可干扰抗抑郁药疗效。临床中需通过血药浓度监测、基因检测等手段排除假性难治情况，确认是否属于真性治疗抵抗。
针对难治性抑郁症需采用升级治疗策略。物理治疗如重复经颅磁刺激可通过调节前额叶皮层兴奋性改善症状，改良电休克治疗对伴自杀倾向者效果显著。药物联用方案常涉及抗抑郁药增效剂如阿立哌唑片、喹硫平片等非典型抗精神病药。心理治疗中认知行为治疗和接纳承诺治疗可帮助患者建立适应性应对模式。日常保持规律作息、适度有氧运动、维持社交联系等行为激活措施有助于巩固疗效。
