阿尔茨海默病研究：新药研发过程中遇到科学和技术难题

9月21日是“世界阿尔茨海默病日”，作为一种给患者本人和家属带来巨大痛苦和沉重负担的神经退行性疾病。阿尔茨海默病（AD）一直面临有效治疗手段匮乏的局面，巨大的患者群体给国家和社会带来了沉重的经济负担。全球各大制药公司在过去的近20年里，投入数千亿美元研发抗AD药物。但均以失败告终。

一款新药的研发包含许多技术环节，大体上可分为发现和开发两个阶段；新药发现阶段，又可细分为药物作用靶点（机制）的发现和确认、先导化合物的发现和优化、候选新药的初步评价和确认等环节；新药开发阶段的任务，包括完成新药的临床前研究并向国家申报临床研究批件，获得批准后开展新药临床研究和评价，通常包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，一般情况下，这个过程需要8年至10年。

在漫长的新药研发过程中会遇到许多科学和技术难题；比如药物作用靶点（机制）的发现和确认是筛选和发现活性化合物的基础，需要对疾病发生、发展的细胞—分子机制有深入和正确的了解。它涉及到生命科学、医学基础研究的新发现和新突破，如果对药物作用靶点的认识有偏差，整个药物发现和研究工作就会误入歧途。又如针对靶点开展药物设计，需要在靶点三维结构基础上开展计算机虚拟筛选，还需要建立灵敏高效的药理学评价模型进行化合物的评价和优化。这就需要结构生物学、计算机虚拟筛选技术和现代药理学（细胞—分子生物学）技术的配合。对于候选药物分子成药性的评价，也需要理论预测方法和实验研究的结合，此外，临床前研究阶段在细胞—分子和动物模型上得到的结果。到了临床阶段在人身上进行试验时，往往不能得到预想的验证，也是新药研发中经常遇到的问题。