在器官移植时人们怎么解决排斥反应

由于人群中很难找到HLA完全一致的供受者，因此，除同卵双生的器官移植外，其他同种异体组织或器官移植都会发生排斥反应。而器官移植术的成败在很大程度上取决于移植排斥反应的防治，目前临床上主要从严格选择供者、抑制受者免疫应答、诱导移植耐受以及加强移植后的免疫监测等来防治移植排斥反应发生。

移植物和受者的预处理

移植物预处理

实质脏器移植时，尽可能清除移植物中过路细胞有助于减轻或防止移植排斥反应发生。同种骨髓移植中，为预防可能出现的移植物抗宿主反应，可对骨髓移植物进行预处理，其原理是基于清除骨髓移植物中的T细胞。但应用去除T细胞的异基因骨髓进行移植，可能发生的移植物抗白血病效应也随之消失，导致白血病复发率增高，从而影响患者的预后。

受者预处理

实质脏器移植中，供、受者间ABO血型不符可能导致强的移植排斥反应。某些情况下，为逾越ABO屏障而进行实质脏器移植，有必要对受者进行预处理。预处理方法包括：术前给受者输注供者特异性血小板、借助血浆置换术去除受者体内天然抗A或抗B凝集素、受者脾切除、免疫抑制疗法等。

抑制受者的免疫应答

如果不进行干预，同种移植术后一般都会发生排斥反应，故临床移植术成败在很大程度上有赖于对受者免疫应答的适度抑制。常用的抑制受者免疫应答的方法分为以下几类：

化学类免疫抑制药

糖皮质激素，代表药物：甲泼尼龙，强的松。作用机制：主要是抑制核转录因子KB的活性。糖皮质激素的免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子，影响T细胞激活和黏附，但在大剂量进行冲击治疗时，还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡，以达到快速有效地抑制免疫作用。不良反应：由于长期应用糖皮质激素可诱发和加重感染，或导致肾上腺皮质功能紊乱等，故在器官移植中，糖皮质激素与其他免疫抑制剂联合应用，能产生良好的协同作用。

细胞毒类药物，代表药物：硫唑嘌呤片，环磷酰胺。作用机制：抑制免疫器官中DNA、RNA及蛋白质合成，从而抑制淋巴细胞增殖反应。硫唑嘌呤是最早应用的一种免疫抑制药物。不良反应：硫唑嘌呤的主要不良反应为骨髓抑制和药物性肝炎。用药期间应监测全血计数和肝功能。

钙调蛋白抑制剂，代表药物：环孢素A，他克莫司。作用机制：抑制神经钙蛋白活性，从而抑制T淋巴细胞活化分泌白细胞介素2;同时也抑制T淋巴细胞的白细胞介素2受体的表达，从而有效地抑制T淋巴细胞的活化与增殖。不良反应：环孢素A的不良反应主要表现在心血管、肾脏和中枢神经系统，环孢素A对B淋巴细胞也有一定影响，不仅阻止B淋巴细胞的增生，还可以诱发和促进B淋巴细胞程序化死亡。长期应用也可引起脾脏淋巴细胞的减少，造成脾脏萎缩。

抑制细胞因子增殖反应药物，代表药物：雷帕霉素。作用机制：抑制由抗原及细胞因子白细胞介素2、白细胞介素4、白细胞介素6诱导的T细胞增殖和脂多糖诱导的B细胞增殖，肾毒性非常低，但有剂量依赖性，并且是可逆的。不良反应：可造成高胆固醇血症和高甘油三酯血症、感染、血液系统损害等不良反应。

干扰代谢药物代表药物，代表药物：霉酚酸酯，咪唑立宾。作用机制：竞争性抑制嘌呤合成系统中肌苷酸至鸟苷酸途径从而抑制核苷酸合成。不良反应：霉酚酸酯的不良反应主要为腹泻、白细胞减少及机会性感染。咪唑立宾主要不良反应有胃肠反应、血液系统障碍和过敏症状，偶见骨髓抑制和急性肾功能衰竭。咪唑立宾不在肝脏代谢，并证明没有明显的肝毒性，骨髓抑制也不明显，而免疫抑制效果与硫唑嘌呤相近，故被用作硫唑嘌呤的替代品。

FTY720可使外周血中的T、B淋巴细胞数减少，从而对移植物的攻击减弱。由于FTY720具有高度的细胞选择性，毒副作用低，避免了环孢素A过量所可能引起的肝、肾毒性。

目前已用于临床的生物制剂主要是某些抗免疫细胞膜抗原的抗体，如抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗CD3、CD4、CD8单抗、抗高亲和力ID2R单抗、抗TCR单抗、抗黏附分子(1CAM-1、LAF-1)抗体等。这些抗体通过与相应膜抗原结合，借助补体依赖的细胞毒作用，分别清除体内T细胞或胸腺细胞。某些细胞因子与毒素组成的融合蛋白、抗细胞因子抗体、某些黏附分子与免疫球蛋白组成的融合蛋白(如CFLA-4-Ig)等也具有抗排斥作用。

某些中草药具有明显免疫调节或免疫抑制作用。国内文献已报道某些中药如冬虫夏草等可用于器官移植后排斥反应的治疗。

清除预存抗体

移植前进行血浆置换，可除去受者血液内预存的特异性抗体，以防止超急性排斥反应。

其他免疫抑制方法

临床应用脾切除、放射照射移植物或受者淋巴结、血浆置换、血浆淋巴细胞置换等技术防治排斥反应，均取得一定疗效。在骨髓移植中，为使受者完全丧失对骨髓移植物的免疫应答能力，术前常使用大剂量放射线照射或化学药物，以摧毁患者自身的造血组织。

移植后的免疫监测

在临床工作中，移植后的免疫监测极为重要。早期发现和诊断排斥反应，对于及时采取防治措施具有重要指导意义。

排斥反应的临床判断主要依靠症状和体征、移植物功能状态及实验室检测等综合指标。超急排斥很容易诊断，急性排斥和移植物抗宿主反应的临床表现较明显，慢性排斥多无典型临床表现。移植器官的功能测定根据移植物不同而异，多需做大量的生化测定和血液学指标，某些辅助检查例如B型超声和彩色多普勒等对了解移植器官的形态、血管通畅性和血流量等也有一定的帮助。免疫学监测是在排斥反应发生之前检查受者体内参与反应的免疫细胞及某些免疫分子的变化，对判断患者是否会出现排斥反应有重要的参考意义[3]。

外周血T细胞计数

用单克隆抗体免疫荧光法或流式细胞仪可以测定T细胞及其亚群。在急性排斥的临床症状出现前1～5天，T细胞总数和CD4/CD8比值升高，巨细胞病毒感染时比值降低。一般认为当比值大于1.2时，预示急性排斥即将发生;比值小于1.08则感染的可能性很大。如果能进行动态监测，对急性排斥和感染的鉴别诊断会有重要价值。另外，淋巴细胞转化试验对测定T细胞总数和功能状态也有一定意义。

杀伤细胞活性测定

移植后因免疫抑制剂的应用，杀伤细胞的活性受抑制，但在急性排斥前会明显增高。取供者淋巴细胞灭活后作为刺激细胞，分离患者淋巴细胞作反应细胞，将两种细胞混合直接做CML，测得的结果是Tc细胞和NK细胞共同作用的结果;进行动态监测的意义更大一些。

血清IL-2R测定

T细胞激活后可释出IL-2R，在急性排斥和病毒感染时IL-2R的血清含量升高，以巨细胞病毒感染时增高最明显。环孢霉素A肾毒性的肾功能减退时血清肌酐值增高，而IL-2R明显降低。血清肌酐值和IL-2R同时增高对急性排斥的诊断有意义。但个体间血清IL-2R的含量差别显著，无公认的诊断标准，限制了它的临床的应用，动态测定可克服这一缺点。

抗供者HLA抗体的检测

利用交叉配合试验检测患者血清中是否存在抗供者HLA的抗体，抗体的存在预示着排斥反应的可能性。

其他方法如血清补体测定等也有报道，但其意义不确切。必须指出，以上指标均有一定参考价值，但都存在特异性不强、灵敏度不高等问题。如何建立一套能指导临床器官移植的免疫学监测方法，是有待深入研究的重要课题。