长期发烧不退且查不出原因可能与感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病、内分泌代谢异常、药物热等因素有关。发热持续超过3周且体温多次超过38.3摄氏度，经初步检查仍未明确病因的情况称为不明原因发热。建议完善血常规、炎症指标、自身抗体筛查、影像学检查等进一步排查。
1、感染性疾病
结核病、伤寒、布鲁氏菌病等特殊感染可能引起长期低热，这类感染早期症状不典型，常规检查可能呈阴性。EB病毒、巨细胞病毒等病毒感染也可导致持续性发热。需要完善结核菌素试验、血培养、病原体核酸检测等特殊检查。针对不同病原体可选用异烟肼、利福平、多西环素等抗感染药物。
2、自身免疫性疾病
成人Still病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病常以发热为首发症状，可能伴随关节痛、皮疹等表现。需检测抗核抗体、类风湿因子等免疫指标。治疗可选用泼尼松、甲氨蝶呤、来氟米特等免疫调节药物，需警惕激素副作用。
3、肿瘤性疾病
淋巴瘤、白血病、实体瘤等恶性肿瘤可能出现肿瘤热，特别是霍奇金淋巴瘤常见周期性发热。建议进行骨髓穿刺、淋巴结活检、PET-CT等检查。根据肿瘤类型可选择化疗、靶向治疗或放疗等方案。
4、内分泌代谢异常
甲状腺功能亢进、肾上腺皮质功能减退等内分泌疾病可能影响体温调节。痛风急性发作、血卟啉病等代谢异常也可表现为发热。需检查甲状腺功能、皮质醇节律、尿酸等指标。针对病因使用甲巯咪唑、氢化可的松等药物调节代谢。
5、药物热
抗生素、抗癫痫药、抗心律失常药等药物可能引起药物热，通常在用药后7-10天出现，停药后体温可恢复正常。需详细询问用药史，必要时进行药物激发试验。处理原则是及时停用可疑药物并更换替代治疗方案。
对于长期不明原因发热患者，建议记录每日体温变化曲线，观察伴随症状的演变规律。保持充足水分摄入，选择易消化高蛋白饮食如鱼肉、蛋奶等。避免剧烈运动但需适当活动促进血液循环。注意监测心率、血压等生命体征，若出现意识改变、呼吸困难等危重表现需立即急诊处理。发热期间可进行物理降温，但不要自行使用退热药物掩盖病情。