二期梅毒复发可能与治疗不彻底、免疫力低下、重复感染、药物抵抗、合并其他性传播疾病等因素有关。复发时通常表现为皮肤黏膜损害、淋巴结肿大等症状，需通过规范治疗和定期复查控制病情。
1、治疗不彻底
未完成全程青霉素治疗或用药剂量不足可能导致梅毒螺旋体未被完全清除。治疗不彻底的患者可能出现原有皮疹再次扩散、血清学检测滴度反弹等情况。此时需重新进行苄星青霉素肌注治疗，并延长随访周期至24个月以上，监测非特异性抗体滴度变化。
2、免疫力低下
艾滋病病毒感染者、长期使用免疫抑制剂或糖尿病患者因免疫功能受损，可能无法彻底清除体内潜伏的梅毒螺旋体。这类患者复发时常伴随全身症状加重，需在治疗梅毒的同时进行免疫调节，如HIV感染者需同步启动抗病毒治疗。
3、重复感染
与未经治疗的梅毒患者发生无保护性接触可能导致再次感染。复发症状与初发相似但进展更快，需对性伴侣同步筛查治疗。预防重复感染需严格使用安全套，并在治疗后3个月内避免性接触。
4、药物抵抗
极少数梅毒螺旋体可能对青霉素类药物敏感性降低，表现为规范治疗后血清学指标持续阳性。此时需进行脑脊液检查排除神经梅毒，必要时改用头孢曲松钠静脉给药或延长治疗周期。
5、合并其他性病
同时感染淋病、衣原体等性传播疾病会加重黏膜损伤，增加梅毒复发概率。合并感染时需采用多西环素片进行联合治疗，并全面筛查其他性传播病原体。
预防二期梅毒复发需严格遵循足疗程、足量青霉素治疗原则，完成治疗后第3、6、12、24个月定期复查快速血浆反应素试验。治疗期间禁止性行为直至医生确认治愈，性伴侣必须同步接受检测和治疗。日常生活中需保持规律作息、均衡营养以增强免疫力，避免酗酒和过度疲劳。出现可疑皮疹或黏膜溃疡时应立即就医，不可自行用药延误病情。