局灶节段肾小球硬化简称为FSGS，是一类较为常见的原发性肾小球疾病。定义为累及部分肾小球以及肾小球部分毛细血管袢的硬化性疾病。那么人类对于难治性局灶节段肾小球硬化的评估和治疗有何进展？
一、FSGS的缓解和预后
FSGS的临床表现以肾病综合征多见，约占55％，属于难治性肾小球疾病。大多表现为激素抵抗型，因此愈后较差。对激素不敏感的病人50％在四年内血清肌酐翻倍。但是如果激素治疗后，临床症状能够得到缓解的，五年后发生成终末期肾衰患者不到15％，反之，六年后半数的患者发展成终末期肾衰，可见FSGS的愈后与激素的疗效密切相关。
激素治疗后，临床症状得到缓解的人，最后发生肾衰竭的率远远低于临床症状得不到缓解的人，那么出现这一现象的原因是什么呢？
二、糖皮质激素在肾脏病中作用机制
出现这一现象是与糖皮质激素在肾病中的作用机制有关。激素的作用机制包括抑制免疫和炎症及阻断抗体生成，清除和封闭已经生成的抗体，阻断炎症介质的作用以及抑制醛固酮和抗利尿激素。
详细的作用环节包括直接基因组作用和间接基因组作用。直接基因组作用是激素与细胞膜上相应的受体结合，形成激素受体复合物GCR，该复合物转移至细胞核内，与糖皮质激素反应元件GRE这一特殊的高亲和力DNA序列相结合，所形成的结合物可在核内影响基因转录及RNA蛋白质的翻译过程。直接基因组作用导致的临床效应呈剂量依赖性，也就是说低剂量反应起效慢，往往数小时数天起效。
间接基因组效应是大剂量冲击治疗的基础。所谓的大剂量往往强的松总量要大于200mg，临床的效应是起效快，数秒至数分钟起效。
无论是直接基因组作用，还是间接基因组作用，激素的作用都是细胞膜介导的生化效应，也就是说激素与相应的细胞膜受体结合，通过第二信使主要是钙离子、IP3、cAMP和PKC等信号传导通路启动了一系列与基因调节相关的胞内效应。
三、激素的治疗原则
根据激素作用的机制，临床制订了激素的用药原则是16个字：起始足量，缓慢减量，长期维持，联合抗免。起始足量就是指强的松的用量1mg?d-1?kg-1，持续时间8～12周。缓慢减量就是足量的用药以后每两周减去原治疗用量的10％。长期维持是指减药到每天20mg的时候要维持2～4周，直至最小有效剂量每天10mg时，要维持6～12个月。当FSGS等难治性肾脏表现为激素依赖或者抵抗时，这些患者应提倡联合抗免。
患者接受激素治疗后，其临床反应是不同的。可以分为三种，第一激素敏感性，第二激素依赖性，第三激素抵抗性。激素敏感性是指用药8周内临床症状得到缓解；激素依赖是指激素减量到一定的程度即复发；激素抵抗的最新概念是足量应用激素持续6个月以后，仍然无效，称为激素抵抗。产生不同的激素治疗反应性与疾病的分子基础、临床因素和病理类型有关。
了解了糖皮质激素在肾脏病中作用机制和激素的治疗原则后，那么糖皮质激素抵抗的发病机制是什么呢？
四、糖皮质激素抵抗的发病机制
下面从分子机制、临床及病理类型三方面来探讨糖皮质激素抵抗的发病机制。首先分子机制主要是发生在激素受体，包括受体前水平、受体水平以及激素受体和其他蛋白质之间的相互作用。
激素抵抗的分子机制
受体前水平，指炎症因子的干预作用和激素代谢异常。目前临床研究已经证实，白介素－2和白介素-4可诱导T细胞出现激素抵抗，白介素－13可降低单核细胞中激素受体的结合能力。CD28可抵消激素对CD4细胞c-fos表达的抑制。所以如果此类细胞因子表达过多，将影响激素受体的结合能力，使其下降，最终导致临床表现为激素的抵抗。
另外激素代谢异常方面，MDR－1是一种多样耐药基因，它是P糖蛋白的编码基因。也称之为ATP依赖性药物外排泵，它主要的作用是将亲脂性的药物转运于细胞外，所以如果MDR－1表达过高，就会出现细胞内药物浓度低于治疗浓度，导致细胞内激素的数量减少，激素效应下降。而环孢素而能抑制P糖蛋白的表达，因此，可用于激素抵抗的肾脏综合征的治疗。
激素抵抗的受体水平主要是由于基因的变异，糖皮质激素受体基因命名为NR3C1受体。NR3C1经剪切可以产生四种亚型，发挥生理效应的主要是激素受体α和激素受体β。激素受体α可与激素结合进而核转位把基因结合发挥激素效应。激素受体β却能够抑制内源性的激素受体α的活性。它不能与激素结合，也不能使激素效应元件的基因转入激活。如果在受体水平发生了基因变异，临床上表现为血中皮质醇浓度增高，但是临床却缺乏库欣综合征。该疾病称之为原发性的糖皮质激素抵抗综合征。
体外实验证实白介素2、4、8和肿瘤坏死因子α与激素联合应用，可以诱导形成激素受体β。部分激素受体β呈激素非依赖性，与糖皮质激素反映元件结合。另一部分形成的激素受体β与激素受体α以异二聚体的形式结合糖皮质激素反映元件，从而抑制激素受体α的活性。该理论也得到了临床研究的支持。激素敏感组、抵抗组和复发组各15例患者，检测肾组织中激素受体α和受体β的表达，可以看到激素抵抗组和复发组α受体表达均低于激素敏感组，而β受体表达均高于激素敏感组，而且有统计学差异。
激素抵抗分子机制的第三方面，是激素的受体和其他蛋白质间的相互作用。细胞因子能够诱导转入因子AP-1的活化和过渡表达，那么AP-1与激素受体相互作用，就影响激素受体与激素反映元件的结合，另外STATS与激素受体也有类似的作用。因此，也干扰了激素受体与糖皮质激素反应元件的相互作用。所以目前分子水平可以预测激素抵抗的患者指标有，血清白介素－1β、肿瘤坏死因子α，这些指标血清浓度增加该患者都有可能属于激素抵抗型。另外，IgG分泌的碎片也可以反应患者对激素治疗的反应以及疾病的缓解。
激素抵抗的临床因素
激素抵抗的第二方面是由于临床因素：
激素治疗不规范，剂量不足，或者减量过快，或者是从患者方面依存性差，不正规服药。
激素的使用方法不当，例如严重水肿患者仍然口服应用糖皮质激素，或者是由于肝功能损害的患者使用强的松。另外非常容易忽视的是药物之间的相互作用。
有些肾病综合征的合并症也影响了激素的疗效，最常见的是感染。其次由于肾脏综合征处于高凝状态，易发生血栓的栓塞，也影响激素的疗效。
低蛋白血症和营养不良。
肾功能衰竭。临床上，还可以表现一种比较罕见的原发性糖皮质激素抵抗综合征，迄今已有的报告约为30例。
五、病理类型及预后
病理类型是影响FSGS愈后最为关键的因素。根据足细胞的损伤和节段性硬化的分布特点，FSGS可以分为下列五种亚型、非特殊型、门部型、细胞型尖端型和塌陷型。
非特殊型：其特点是系膜细胞和系膜基质增生；球囊黏连和玻璃样病变比较常见；足细胞可以有肥大，该类型较为常见。符合一般FSGS的临床病理特点，但是也有可能是其他四种类型发展的结果，该类型愈后较差。
顶端型：该类型的特点是病变主要出现在尿极，足细胞增生随大，常见泡沫细胞，可出现球性硬化，该病理类型是FSGS中愈后最好的一种，激素治疗的疗效较好，发展较慢。
门部型：其病理特点是硬化的毛细血管袢主要分布在肾小球极附近，常伴有玻璃样病变，肾小球肥大，足细胞增生不常见。该病理类型愈后也较差。需注意的是，该类型需与继发性FSGS和高血压肾病相鉴别。
细胞型：其病理特点是以细胞增生为主，包括局灶性的系膜细胞，内皮细胞和足细胞增生。特别是足细胞的增生肥大，空泡变形非常明显，可以形成假新月体，肾小球的任何部位均可受累，在组织学类型病变的进展非常快，并且可逐渐出现球囊黏连和球性硬化。
塌陷型：其病理特点是以毛细血管袢的塌陷为主，足细胞增生肥大，它与细胞型的主要区别是缺乏内皮细胞和系膜胞的增生，球囊黏连和玻璃样变不常见。该病理类型进展快，可逐渐出现球囊黏连和球性硬化。
病理学上预后不良的指标主要是球性硬化的比例，足细胞增生的程度和肾间质纤维化的比例，所以根据病理类型的预后关系，由轻到重的排列顺利是顶端型、门部型、非特殊型、细胞型、塌陷型。顶端型对激素治疗的反应相对比较好，愈后较好。细胞型和塌陷型进展快，临床表现重愈后最差。门部型和非特殊性型介于两者之间。
对局灶节段肾小球硬化的病理类型和预后有了了解之后，怎样治疗FSGS？
六、FSGS的治疗方法
FSGS最常见的临床表现是肾病综合征，所以首选的治疗药物是糖皮质激素，现已公认的糖皮质激素应用原则是：必须接受强的松治疗0.5～2mg?d-1?kg-1，持续时间为6个月。如果临床每天用量大于60mg，则建议用药3个月以后改为0.5mg?d-1?kg-1，3个月。但是必须注意的是总的糖皮质激素的治疗的疗程要长，不低于6个月。第二，FSGS大多表现为激素依赖性或者激素抵抗型，所以需要联合应用其他的免疫抑制剂。现已公认环抱素降蛋白尿有效，建议每天用量为5～6mg/kg。但是环孢素用药的特点是减量以后常常会出现复发，尤其是停药以后75％的患者出现复发，需要长期的小剂量维持。其他可以应用的是环磷酰胺、硫唑嘌呤和苯丁酸氮芥。另外对于肾移植患者，FSGS复发可以适用血浆置换或者蛋白吸附。目前认为，ACEI和AⅡR可以降低蛋白尿、延缓肾衰发展，所以也可以应用于FSGS的治疗。上述的这些观点是建立在大量的临床的循证医学的基础上的，下面分别做介绍。
首先是长程治疗方案，强的松0.5～2mg?d-1?kg-1，如果疗程小于2个月，则完全缓解率小于30％，而如果疗程大于5个月，完全缓解率大于30％。
如果出现是激素抵抗的FSGS，建议静脉注射甲基强的松龙以后，联合用细胞毒类药物，联合应用可使缓解率达到60％。联合应用的细胞毒类药物包括CTX，可以口服应用，也可以静脉用。口服推荐剂量是2mg?d?kg-1，静脉疗效更佳，建议每月一次，每次0.6～1g。也可以使用苯丁酸氮芥，0.1～0.2mg?d-1?kg-1。但是这些细胞毒药物，必须与激素同时应用。
CTX是FSGS激素抵抗型患者经常联合应用的药物。一项临床研究显示，54例激素依赖或者激素抵抗患者，单纯激素应用完全缓解率七年为20.4％，部分缓解达到14.8％。如果与CTX联合应用完全缓解率达到26.7％，部分缓解率达到20％。联合CTX应用不仅缓解率增加，更为主要的是七年随访以后，单纯激素应用的患者1/4进展为终末期肾衰，而环磷酰胺联合应用患者仅10％发展为终末期肾衰。
环孢素也是FSGS较为有效的治疗药物。总的疗程要大于一年，初始用药3～5mg?d-1?kg-1，半年以后可减量为3.5mg?d-1?kg-1。现有报告环孢素对50％～70％的激素抵抗FSGS患者有效。而且大多一个月内起效，起效快，但是减量以后多有复发，因此建议在没有禁忌证的情况下，疗程可延长。最长可达2～3年。
另一项五年的随访研究显示，51例FSGS肾脏综合征患者其中25例是单纯用强的松或者是联合应用硫唑嘌呤，或者是环孢素3mg?d-1?kg-1。另外对照组是26例，未接受免疫抑制剂的治疗。研究结果显示，应用免疫抑制剂治疗组的缓解率明显高于未接受免疫抑制剂的治疗组。分别为75％、0.7％，有显著统计学意义。第二，是单纯应用激素治疗的缓解率是62.5％，而联合硫唑嘌呤的缓解率达80％，联合环孢霉素是85.7％，因此，FSGS肾脏综合征的治疗更推荐激素与环孢素或者是硫唑嘌呤联合治疗。
另一项49例的激素抵抗患者应用环抱素的临床研究显示，强的松和安慰剂应用组，四年以后4％缓解，而环孢素联合应用缓解率达到70％，其中60％部分缓解，9％完全缓解。更为主要的是对肾功能的影响联合环抱霉素，肾功能有1/4患者下降一半，而单纯用激素的仅半数的患者肾功能下降一半。
MMF是FSGS联合用药的二线药物，初始建议用量是1～2g/d，该药物耐受性好，毒性小，所以在用其他免疫抑制剂产生副作用或者无法应用的时候可考虑用MMF。非对照研究提示，MMF可以降低蛋白尿，但是完全缓解率低，还缺乏长期的治疗疗效的评价。
Duncan报道对环孢素无效的患者可以使用FK506获得缓解，而且肾功能也能够得到改善。有报道25例患者其中17例达到68％的有效率，但是40％也就是有10例患者出现可逆性的肾功能损害。FK506是否比环抱霉素更有效，目前尚缺乏对照的随机的研究，而且样本量也减小，所以仅作为三线药物治疗。
循证医学中提出用多种免疫抑制剂联合应用治疗FSGS。一项临床研究显示，有15例激素抵抗患者和环孢素抵抗的FSGS肾病综合征。用药方案是环抱霉素无效，然后加用MMF，MMF每隔4个月以后逐渐减量，期间每月一次静脉CTX注射，如果仍然没有缓解，可以再次CTX联合用三次，配合甲基强的松龙静脉冲击治疗，再改成口服应用激素。
ACEI和ARB已是公认的能够延缓肾功能的进展，所以目前也应用于难治性的原发性FSGS。一般建议是在没有禁忌证中均可使用。一旦有激素抵抗，在应用免疫抑制剂的同时，可以加用ACEI或ARB，有助于减少蛋白尿，保护肾功能。
LDL分离治疗是近期提出的新的治疗方案。LDL是FSGS进展的重要的独立的危险因素之一。Muso报道10例激素抵抗性病例，在9周内实行了7例LDL分离治疗，结果蛋白尿减少，缓解率提高。横山等又报道了6次LDL分离治疗使临床症状和组织学都得到改善。但是必须指出的是LDL分离治疗如果和激素免疫抑制剂联合治疗，可能获得的缓解更快更好。
日本36家医院新近报告了难治性的FSGS肾脏综合征患者五年随访的治疗，29例随访两年应用LDL分离治疗缓解率达到62％，15例随访5年缓解率达到了87％，说明早期分离治疗血LDL的快速下降是获得长期治疗疗效的有利因素。
血浆置换和免疫吸附也是原发性FSGS和难治性FSGS的治疗手段。但是，报道的病例较少，近年来用于难治性特发性的FSGS的肾病综合征的治疗与激素免疫抑制剂联合应用，它的缓解率可以达到50％。但是由于其体液因子尚不明确，所以对其疗效很难作出明确的判定。
其他的治疗方法包括饮食控制，稳定血压和降低血脂。中药也是一个比较好的方法，另外不容忽视治疗一些合并症，如感染，水肿等。一个比较好的方法，另外不容忽视治疗一些合并症，如感染，水肿等。
文章讲述了糖皮质激素在肾脏病中作用机制和激素的治疗原则，糖皮质激素抵抗的发病机制，病理类型及预后后。总之FSGS是难治性肾病综合征的常见的病理类型，而且近20年来发病率明显增加，它的难治和多种因素有关。现在提倡延长疗程、联合用药可提高临床缓解率。
