重度疟疾经过规范治疗多数可以治愈，但需警惕脑型疟疾等严重并发症。治疗方法主要有抗疟原虫药物、重症监护支持、并发症处理及输血治疗。
青蒿琥酯注射液联合奎宁是首选方案，磷酸氯喹可用于敏感虫株感染，双氢青蒿素哌喹片可作为替代药物。用药需严格遵循WHO分级治疗指南。
针对高热采用物理降温与解热镇痛药，低血压需快速补液扩容，呼吸困难者给予氧疗，必要时机械通气维持生命体征稳定。
脑型疟疾需降低颅内压并控制抽搐，严重溶血性贫血需糖皮质激素治疗，急性肾衰竭须及时血液净化，代谢性酸中毒需纠正电解质紊乱。
血红蛋白低于70g/L或出现休克时需输注红细胞，凝血功能障碍者补充新鲜冰冻血浆，血小板减少伴出血倾向时输注血小板悬液。
治疗期间需密切监测肝肾功能与血常规，恢复期应补充铁剂及叶酸，疫区居住者须持续使用蚊帐并规范服用预防性药物。
