得过一次手足口病仍可能再次感染，但症状通常较轻。
手足口病由多种肠道病毒引起，常见病原体包括柯萨奇病毒A16型和肠道病毒71型。感染后机体虽能产生针对特定病毒型的抗体，但不同病毒型之间无交叉免疫保护作用。若再次接触其他型别病毒或同型病毒抗体水平下降时，仍可能发生重复感染。儿童因免疫系统发育不完善，重复感染概率高于成人。
重复感染多表现为低热、手足臀部皮疹等典型症状，极少出现脑炎、肺水肿等重症表现。免疫功能正常者二次感染时，病毒复制速度受记忆性免疫细胞抑制，病程缩短且症状减轻。但免疫缺陷患者或婴幼儿可能因抗体衰减较快，出现与首次感染相似的临床表现。
日常需做好手卫生与环境消毒，避免接触患者分泌物。流行季节减少前往人群密集场所，接种EV71疫苗可预防重症手足口病。
