利拉鲁肽一般需要连续使用数月到数年可能产生耐药性，具体时间与个体代谢差异、用药规范程度等因素有关。
利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂，其耐药机制主要涉及受体下调或信号通路脱敏。多数患者在规范用药情况下，维持疗效时间可达1-3年。肥胖症患者因需长期控制体重，可能更早观察到药效减弱现象。2型糖尿病患者若合并胰岛素抵抗，可能加速耐药进程。用药期间定期监测血糖和体重变化，有助于早期发现疗效下降。
部分患者因基因多态性导致药物代谢过快，可能在6-12个月内出现疗效降低。合并慢性胰腺炎或胃肠功能紊乱者，可能影响药物吸收效率。自行调整剂量或间断用药会显著缩短药物敏感期。极少数患者因自身抗体产生，可能导致原发性耐药。
使用利拉鲁肽期间应保持规律饮食和适度运动，定期复查胰高血糖素样肽-1水平。
