系统性红斑狼疮对妊娠的影响

系统性红斑狼疮(SLE)好发于育龄妇女，妊娠是许多女性SLE患者非常关注的问题，妊娠也是SLE患者教育的主要内容。随着对SLE疾病认识的不断深入，多学科共同参与的产前管理的不断完善，SLE已经不再是妊娠的绝对禁忌。

美国SLE妊娠患者注册数据库的资料显示：在美国每年约4500次的SLE患者妊娠中，1/3的患者以剖宫产结束妊娠，33%的患者发生早产，20%以上的患者会并发子痫，30%的患者会合并IUGR(胎儿宫内发良迟缓)。SLE对妊娠结局具有一定的负面影响，妊娠也对SLE的病情变化具有一定影响。SLE患者的妊娠如选择合适的时机，在严密的产前监测下，制定个体化的孕期药物治疗，这样便能确保患者能够获得良好的妊娠结局。

SLE对妊娠的影响

1.生育率

SLE疾病本身对于女性患者的生育率并无影响。但与疾病相关的一些因素仍然可能使SLE患者的生育率下降。病情活动或服用大剂量糖皮质激素可导致患者月经失调而出现无排卵周期;由于狼疮肾炎而致终末期肾功能衰竭的患者可能出现闭经;免疫抑制剂环磷酰胺等的使用可能导致患者卵巢功能衰竭等。对于病情稳定且无需使用大剂量激素或免疫抑制剂的SLE患者其受孕的机会与正常女性相同。

2.妊娠结局

SLE对妊娠结局具有不良影响，主要表现在SLE患者妊娠后的流产、死产、早产以及胎儿宫内发良迟缓(IUGR)的发生率高于正常对照。我国CSTAR(中国系统性红斑狼疮研究协作组)的数据库显示，我国SLE患者不良妊娠发生率约9%。国外大规模临床研究发现：妊娠期间SLE病情处于中重度活动的患者发生死胎与过早产(在妊娠28周之内发生的早产)的发生率是妊娠期间病情处于轻度活动或不活动患者的3倍，前者发生晚期早产(在妊娠28周之后发生的早产)与新生儿低体重发生率是后者的2倍;胎儿丢失率(包括流产及死产)为12%～40%。该范围的变动可能与不同报道的研究对象所处的疾病活动程度，是否合并狼疮肾炎或抗磷脂(aPL)抗体阳性等情况相关。

下列因素与自然流产显著相关：⑴、aPL抗体(aCL抗体，LA，抗β2糖蛋白抗体)阳性;⑵、C3低补体血症;⑶、孕期SLE病情复发、加重。

下列因素与死产显著相关：⑴、抗β2糖蛋白抗体阳性;⑵、C3、C4低补体血症;⑶、既往狼疮肾炎病史;⑷、妊娠时存在高血压。

狼疮肾炎的活动性对妊娠结果具有显著影响：胎儿丢失率，活动性狼疮肾炎组35-58%，静止期狼疮肾炎组9-11%。因此，活动性狼疮肾炎应视为SLE妊娠的禁忌。

aPL抗体导致妊娠不良结局的主要病理学改变是胎盘大面积梗塞、蜕膜血管病变、蜕膜血栓形成以及绒毛周围纤维蛋白样变。上述胎盘改变直接与aPL阳性患者的高凝状态相关。aPL抗体导致血栓形成的机制：引起PGI2水平下调与TAX2水平上调，抗肝素/肝素依赖性抗凝血酶III活性，抑制蛋白C蛋白S途径，上调血小板内皮细胞黏附分子(PECAM—1)水平从而激活血小板与血管内皮细胞导致机体高凝状态;aPL抗体与存在于胎盘中的天然抗凝物质胎盘抗凝蛋白I(PAP-1)竞争磷脂亚基，从而干扰这些蛋白的抗凝作用，导致血栓形成。

妊娠合并SLE的早产率明显升高(24%～58%)，公认的早产危险因素包括：狼疮病情活动，妊娠时存在高血压，严重蛋白尿，高滴度抗dsDNA抗体阳性，C3低补体血症Cortes-Hernandez等报道IUGR的发生率为31%，其显著相关因素为：妊娠时病情活动，高血压，C3和C4低补血症、雷诺现象

我国SLE人群妊娠结局调查(105名患者，111次妊娠)，狼疮活动者流产、死胎风险增加(17%vs2%)，早产率增加(53.2%vs8.8%)，胎儿发育不良增加(40%vs5.6%)，病情更易恶化(56%vs38%)。令人鼓舞的是，SLE导致的不良妊娠结局的发生率在风湿免疫科医师与妇产科医师的共同努力下正逐年下降。

3.胎儿结局

新生儿狼疮(neonatallupuserythematosus,NLE)是需要关注的胎儿不良结局之一，尽早发现和治疗是关键。

新生儿狼疮是一组包括皮肤狼疮、血液系统轻度异常以及先天性心脏传导阻滞(CHB)和(或)多系统表现的综合征。主要受累对象是抗SSA/Ro(特别是抗52KDSSA)抗体或抗SSB/La(特别是抗48KDSSB)抗体阳性母亲的婴儿。新生儿红斑狼疮(NLE)的发病机制，确切发病机制尚未完全阐明。目前认为：由母亲经胎盘过继胎儿的自身抗体，在NLE的发病机制中发挥主要作用。母亲体内的抗SSA抗体或抗SSB抗体与NLE的关系最为密切。这些抗体均为IgG，能通过胎盘进入胎儿体内，也常见于NLE的皮损组织中，它们在患儿体内的出现及消失，常与皮肤或其他系统症状(CHB除外)的出现与好转一致。有研究报道NLE患者心肌中可检测到抗SSA、抗SSB抗体，这些抗体可能会损伤胎儿的房室束与房室结，部分尸检发现房室结被瘢痕组织取代，这可解释为什么NLE的CHB为永久性改变。新生儿红斑狼疮(NLE)的临床表现：皮肤和(或)心脏损害是NLE最突出的临床表现。皮肤损害约占50%，CHB约占30%一50%，皮肤损害合并CHB约占10%，除皮肤、心脏外，少数情况下，肝脏及血液也可受累，但除CHB外，众多非心脏临床表现(如皮肤与血液系统改变)在出生6—8个月内随着婴儿将来自母亲的抗体清除而随之消失，不会造成永久损害。因此不可逆先天性心脏传导阻滞(CHB)是新生儿危害最大并且是导致新生儿死亡的主要原因(出生前即发生胎死宫内)。NLE的皮肤损害可发生在出生时，但更多的是发生在出生之后的几个星期内。皮損多发生在日光暴露部位，通常见于面部和头皮，尤常見于眼周;日光暴露不一定是必需的，但日光可激发或恶化皮疹。典型的皮疹形态与亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)相似，表现为环形红斑样或丘疹磷屑样皮损，损害多在几个星期或数个月之内消失。NLE最严重的损害在心脏，死亡率20-30%，CHB通常表现为不可逆的、完全性房室传导阻滞。典型的传导阻滞发生于宫内，约在孕期的中后期开始。在一些病例，房室传导阻滞开始表现为Ⅰ度或Ⅱ度阻滞，并最终进展为Ⅲ度传导阻滞;而一旦出现Ⅲ度传导阻滞，病变是不可逆的。NLE患儿还可以出现心动过缓，提示除房室结外，窦房结亦可受累。少数情况下，Ⅲ度传导阻滞可合并存在扩张性心肌病，几率约在6%。新生儿红斑狼疮(NLE)CHB的发生率：正常人群0.005%，SLE(抗SSA抗体阳性)母亲的新生儿7.2%，SLE(抗SSA抗体阴性)母亲的新生儿0.6%，SLE患者合并抗SSA抗体阳性的发生率为30%。新生儿红斑狼疮(NLE)诊断，美国风湿病协会提出了两条NLE的诊断标准：(1)NLE的典型症状：①典型的类似亚急性皮肤型红斑狼疮--环形红斑样、丘疹磷屑样皮损、对光敏感、多见于面部，或经皮肤活检病理证实的狼疮样皮疹;②先天性心脏传导阻滯;(2)母或子的抗SSA或抗SSB抗体抗体阳性。新生儿红斑狼疮(NLE)治疗：Ⅲ度CHB的损害是永久性的，尚无有效治疗;如心动过缓、心输出量过少者，需装心脏起搏器。有研究发现，在16—24周发现胎儿CHB，可给母亲口服地塞米松8mg/d治疗，2周后减量至2mg/d，一直维持治疗至分娩，这种治疗可以使60%以上的传导阻滞逆转，是一种有效的治疗手段，但会造成IUGR、肾上腺功能抑制以及出生后的学习能力减退等不良反应。而丙种球蛋白或血浆置换可能有些作用，但效果不肯定。皮肤型及其他脏器损害均为暂时性，大多在生后6个月之内消失，无需特殊治疗，如果症状较重的，可适当应用糖皮质激素大多数后良好。新生儿红斑狼疮(NLE)遗传咨询：抗SSA、抗SSB抗体阳性孕母，其胎儿中NLE的几率约在1%;但如果母亲已经有了1个NLE孩子，那么，再次分娩NLE患儿的几率约为25%。新生儿红斑狼疮(NLE)CHB产前超声检查：针对抗SSSA/SSB阳性的孕母，产前超声检查，可望在孕期第16至24周早期地发现房室传导阻滞，在这一窗口期，母体的自身抗体能够透过胎盘，而胎儿亦处于传导系统发育阶段。一般要求，妊娠后至少每月一次行超声心动图及产科体检，以便早期检测到房室传导阻滞并采取相应治疗。新生儿红斑狼疮(NLE)CHB产前干预方案：当胎儿超声心动图监测发现胎儿情况恶化(如心衰或胎儿水肿)时，应给予母亲地塞米松治疗，由于地塞米松和倍它米松不在胎盘代谢，且能在胎儿体内以活性形式被利用，故被作为基础药物，在CHB诊断之初，即开始使用地塞米松(若胎儿平均心率持续低于55bpm，联用β-R激动剂)，可降低胎儿孤立性完全性房室传导阻滞的发生率，改善预后，一旦发生确切胎儿完全性传导阻滞，则难以逆转。