内分泌治疗前列腺癌是怎么回事？

早在1941年，Huggins和Hodges发现了手术去势(手术切掉双侧睾丸，消除睾酮来源)和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展，并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。前列腺细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生凋亡。任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素去除治疗。

原因

前列腺癌的发生与遗传因素有关。前列腺癌的相对风险是1，如果家族中没有前列腺癌，绝对风险是8。遗传性前列腺癌的相对风险为5，绝对风险为35至45。此外，前列腺癌的发病率与性生活、饮食习惯有关。性生活活跃的男性患前列腺癌的风险更高。高脂肪饮食也与发病率有关。此外，前列腺癌的发病率可能与种族、地区和宗教有关。

临床表现

前列腺癌的早期通常无症状。随着肿瘤的发展，前列腺癌的症状可归纳为两类压缩的症状

前列腺尿道压力逐渐增大可引起进行性排尿困难，表现为尿线细、范围短、尿流缓慢、尿流中断、尿后滴漏、尿量不足、尿量费力，此外，还有尿频、尿急、夜间尿量增多，甚至尿失禁。肿瘤压迫直肠会引起排便困难或肠梗阻，也会压迫输精管引起射精不足，压迫神经引起会阴部疼痛，可放射到坐骨神经。

转移性症状

前列腺癌可侵犯膀胱、精囊、血管和神经束，引起血尿、血精、阳痿盆腔淋巴结转移可引起双下肢水肿。前列腺癌常易发生骨转移，引起骨痛或病理性骨折、截瘫。前列腺癌也能侵入骨髓，引起贫血或全血图像下降。

诊断

前列腺癌的临床诊断主要依靠直肠指诊、血清PSA、经直肠前列腺超声及盆腔MRI检查，CT对早期前列腺癌诊断的敏感性低于MRI。由于前列腺癌骨转移率高，放射性核素骨扫描往往在治疗决定之前进行。前列腺癌是通过前列腺活检诊断的。

前列腺癌的恶性程度可以通过组织学分级来评估，其中最常用的是Gleason评分系统。前列腺癌的恶性程度根据前列腺癌组织中原发和继发结构区得分之和分为2-10分，其中1+1=最佳2分，5+5=最差10分。

雄激素去除主要通过以下策略：①抑制睾酮分泌：手术去势或药物去势(黄体生成素释放激素类似物，LHRH-A);②阻断雄激素与受体结合：应用抗雄激素药物竞争性阻断雄激素与前列腺细胞上雄激素受体的结合。其他策略包括抑制肾上腺来源雄激素的合成，以及抑制睾酮转化为双氢睾酮等。最近新开发和应用的雄激素生物合成抑制剂醋酸阿比特龙又为内分泌治疗增添了新的药物和治疗方法。

目前临床内分泌治疗的方案主要包括：①单纯去势(手术或药物去势Castration);②单一抗雄激素治疗(AAM);③雄激素生物合成抑制剂;④最大限度雄激素阻断(MAB);⑤根治性治疗前新辅助内分泌治疗(NHT);⑥间歇内分泌治疗(IHT或IAD);⑦根治性治疗后辅助内分泌治疗(AHT)。

1.内分泌治疗适应证：

(1)转移前列腺癌，包括N1和M1期(去势、最大限度雄激素阻断)。

(2)局限早期前列腺癌或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放射治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

(3)根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。

(4)配合放射治疗的辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。

(5)治愈性治疗后局部复发，但无法再行局部治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

(6)治愈性治疗后远处转移(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

(7)去势抵抗期的雄激素持续抑制(去势，雄激素生物合成抑制剂)。(备注：大部分前列腺癌对去势治疗敏感，但随着内分泌治疗时间的延长，前列腺癌会对去势治疗变得不敏感，称为去势抵抗，这时需要对雄激素进行持续抑制来进行治疗)

2.内分泌治疗方法：

①去势治疗(castration)

1)手术去势：手术去势，切除双侧睾丸可使睾酮迅速且持续下降至极低水平(去势水平)。主要的不良反应是对患者的心理影响，因此建议有条件的应该首先考虑药物去势。

2)药物去势：黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)是人工合成的黄体生成素释放激素，已上市的制品有：亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)。缓释剂型为1、2、3或6个月注射一次。在注射LHRH-a后，睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点(睾酮一过性升高)，然后逐渐下降，至3~4周时可达到去势水平，但有10％的LHRH-a治疗患者睾酮不能达到去势水平。LHRH-a已成为雄激素去除的标准治疗方法之一。

由于初次注射LHRH-a时有睾酮一过性升高，故应在注射前2周或当日开始，给予抗雄激素药物至注射后2周，以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加剧(flare-up)。对于已有骨转移脊髓压迫的患者，应慎用LHRH-a，可选择迅速降低睾酮水平的手术去势。

3)雌激素：雌激素作用于前列腺的机制包括：抑制LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睾丸Leydig细胞功能，以及对前列腺细胞的直接毒性。最常见的雌激素是己烯雌酚，可以达到与去势相同的效果，但心血管方面的不良反应发生率较高(冠心病发病率增高)，因此，在应用时应慎重。

手术去势、药物去势或雌激素这三种治疗方式的患者肿瘤相关的生存率、无进展生存率基本相同。

②单一抗雄激素治疗(AntiandrogenMonotherapy，AAM)

1)目的：单一应用较高剂量的雄激素受体拮抗剂，可以抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞的生长，而且几乎不影响患者血清睾酮和黄体生成素的水平。

2)适应症：适合于治疗局部晚期，无远处转移的前列腺癌患者，即T3～4NxM0期。

(3)方法：推荐应用非类固醇类抗雄激素药物，如比卡鲁胺(康士得)150mg口服每日一次。

(4)结果：与药物或手术去势相比，总生存期无显著差异;而且服药期间，患者的性能力和体能均明显提高，心血管疾病和骨质疏松发生率降低。

③雄激素生物合成抑制剂治疗：

前列腺癌接受去势治疗后，体内仍然存在低水平的雄激素，前列腺也可以产生雄激素，醋酸阿比特龙通过抑制雄激素合成途径的关键酶CYP-17，从而抑制睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞的雄激素合成。目前用于无症状或轻微症状的mCRPC患者，或不适合化疗的症状性mCRPC患者的一线治疗，以及化疗后有病情进展的mCRPC患者的一线治疗。(m代表转移，CRPC指：去势抵抗前列腺癌)

④最大限度雄激素阻断(maximalandrogenblockade,MAB)

1)目的：同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。

2)方法：常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要有两大类：一类是类固醇类药物，其代表为醋酸甲地孕酮;另一类是非类固醇类药物，主要有比卡鲁胺(bicalutamide)(商品名：康士得)和氟他胺(flutamide)。

3)结果：合用非类固醇类抗雄激素药物的MAB与单纯去势相比可延长总生存期3~6个月，平均5年生存率提高百分之二点九，对于局限性前列腺癌，应用MAB治疗时间越长，PSA复发率越低。而合用比卡鲁胺的MAB治疗相对于单独去势可使死亡风险降低百分之二十，并可相应延长无进展生存期。

⑤根治术前新辅助内分泌治疗(neoadjuvanthormornaltherapy,NHT)

1)目的：在根治性前列腺切除术前，对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率，进而提高生存率。

2)适应证：适合于T2、T3a期。

3)方法：采用LHRH-a联合抗雄激素药物的MAB方法，也可单用LHRH-a或抗雄激素药物，但MAB方法疗效更为可靠。新辅助治疗时间为3～9个月。

4)结果：新辅助治疗可能降低肿瘤临床分期(例如临床分期由T2c降至T2a就称为临床分期降低)，可以降低手术切缘阳性率和淋巴结浸润率，降低局部复发率，长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期，而对总存活期无明显改善。

⑥间歇内分泌治疗(intermittenthormonaltherapy,IHT)

前列腺癌往往是雄激素依赖性的，单子内分泌治疗一段时间后，逐渐对激素产生非依赖，从而使得内分泌治疗无效。但如果在雄激素缺如或低水平状态下，适时的补充雄激素，就使能够存活的前列腺癌细胞获得抗凋亡性能而继续生长，从而延长肿瘤进展到激素非依赖期的时间。IHT的优点包括提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势。IHT的临床研究表明在治疗间歇期患者生活质量明显提高(如：性欲恢复等)。可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响。IHT更适于局限性病灶及经过治疗后局部复发者。

1)IHT的治疗模式：多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-a)，如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，或醋酸环丙孕酮(CPA)。

2)IHT的停止治疗标准：国内推荐停药标准为PSA≤0.2ng/ml后，持续3~6个月。

3)间歇治疗后重新开始治疗的标准：目前国内推荐当PSA>4ng/ml后开始新一轮治疗。。

4)IHT适应证：局限前列腺癌，无法行根治性手术或放疗;局部晚期患者(T3～T4期);转移前列腺癌;根治术后病理切缘阳性;根治术或局部放疗后复发。对内分泌治疗敏感的，内分泌治疗一定时间后PSA降低能达停药标准者。

⑦前列腺癌的辅助内分泌治疗(adjuvanthormonaltherapy,AHT)

AHT是指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后，辅以内分泌治疗。目的是治疗切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结、微小转移病灶，提高长期存活率。

(1)适应证：①根治术后病理切缘阳性;②术后病理淋巴结阳性(pN+);③术后病理证实为T3期(pT3)或≤T2期但伴高危因素(Gleason>7，PSA>20ng/ml);④局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason>7，PSA>20ng/ml)，在根治性放疗后可进行AHT;⑤局部晚期的前列腺癌放疗后可进行AHT。

(2)方式：①最大限度雄激素阻断(MAB);②药物或手术去势;③抗雄激素治疗(anti-androgens)：包括甾体类和非甾体类。

(3)时机：多数主张术后或放疗后即刻开始。根据国外研究提示，前列腺癌辅助内分泌治疗的时间最少应为18个月。