服用对乙酰氨基酚后不退烧可能与剂量不足、药物吸收障碍、病原体耐药性、体温调节中枢异常或非感染性发热有关。对乙酰氨基酚是常用的解热镇痛药，通过抑制前列腺素合成发挥退热作用，但需满足特定条件才能起效。
剂量不足是常见原因。对乙酰氨基酚的退热效果与剂量相关，成人单次剂量应达到500-1000毫克，24小时内不超过4000毫克。儿童需按体重精确计算，每公斤体重10-15毫克。剂量不足时无法有效抑制下丘脑体温调节中枢的前列腺素合成。服药时需注意避免与含对乙酰氨基酚的复方感冒药同服导致总量超标。
胃肠功能紊乱影响药物吸收。呕吐腹泻会减少药物在肠道的停留时间，胃排空延迟或胃肠动力异常也会干扰吸收。服药期间饮酒可能加速药物代谢。肠溶片剂型若未完整吞咽或在胃中过早溶解，生物利用度将显著下降。建议空腹服用以提高吸收率，但胃肠敏感者可随餐服用。
严重感染时可能出现退热药抵抗。脓毒症等重症感染会释放大量内源性致热原，持续刺激体温调定点上移。细菌产生的超抗原可直接激活免疫细胞，引起细胞因子风暴。这种情况下单纯依靠对乙酰氨基酚难以阻断发热通路，需联合抗感染治疗。中枢神经系统感染还可能破坏血脑屏障，影响药物分布。
下丘脑功能障碍导致体温调节异常。脑外伤、卒中或肿瘤可能损伤体温调节中枢，使解热药无法正常发挥作用。某些遗传性发热综合征如家族性地中海热，存在固有免疫系统过度激活。甲状腺危象时产热过多，退热药效果有限。这类情况需针对原发病治疗，物理降温可作为辅助手段。
非感染性发热对解热药反应较差。药物热通常在停药后消退，自身免疫性疾病发热需用免疫抑制剂。肿瘤热多表现为弛张热，对解热药部分敏感。术后吸收热和输血反应热具有自限性。中枢性高热表现为持续性超高热，常规退热措施效果不佳。
持续发热超过3天或体温超过40摄氏度应及时就医，完善血常规、C反应蛋白、降钙素原等检查。儿童出现嗜睡、拒食、皮疹等预警症状需紧急处理。发热期间应保持每天2000毫升以上水分摄入，选择易消化食物，室温维持在24-26摄氏度。避免过度包裹影响散热，可配合温水擦浴物理降温。