何首乌可能引起肝损伤、胃肠不适、过敏反应等副作用，其毒性主要与过量使用或长期服用有关。何首乌分为生何首乌与制何首乌，生品毒性较强，炮制后毒性降低但仍需谨慎使用。
1、肝损伤
何首乌含蒽醌类成分如大黄素，可能引发药物性肝损伤，表现为转氨酶升高、黄疸或乏力。肝损伤多与超剂量用药、个体代谢差异或联合使用其他肝毒性药物有关。临床可见何首乌片、何首乌颗粒等制剂相关病例报告，建议用药期间定期监测肝功能，出现异常立即停用。
2、胃肠刺激
生何首乌对胃肠黏膜有较强刺激性，可能引发腹痛、腹泻、恶心呕吐等症状，制何首乌胃肠反应较轻但仍存在风险。胃肠功能较弱者或空腹服用时更易发生，建议餐后服用以减轻刺激，出现持续不适需停药就医。
3、过敏反应
何首乌可能诱发皮疹、皮肤瘙痒、荨麻疹等过敏反应，严重时可出现喉头水肿或过敏性休克。过敏体质者初次使用应小剂量测试，服用何首乌丸剂或煎剂后出现皮肤症状需及时停药并抗过敏治疗。
4、内分泌干扰
长期大量使用可能干扰甲状腺功能，导致甲状腺激素水平异常。动物实验显示何首乌提取物可能影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，临床表现为甲状腺肿大或功能紊乱，需避免长期连续用药超过医嘱周期。
5、配伍禁忌
何首乌与肝药酶诱导剂如利福平联用可能增加肝毒性，与抗凝药华法林合用可能增强出血风险。中药配伍中忌与附子、乌头类同用，避免毒性协同作用。使用何首乌浸膏或复方制剂前应告知医生正在服用的药物。
使用何首乌须严格遵循医嘱剂量与疗程，制何首乌每日用量通常不超过10克，生品更须控制。用药期间避免饮酒、高脂饮食等加重肝脏负担的行为，出现皮肤黄染、尿色加深等肝损伤症状立即就医。孕妇、哺乳期妇女及肝功能异常者禁用，儿童用药需在医师指导下调整剂量。建议选择正规渠道购买经炮制的何首乌产品，避免自行采挖生品使用。