长期慢性疼痛可能会增加抑郁症的发生概率。慢性疼痛与抑郁症存在双向关联，疼痛持续存在可能导致情绪低落、兴趣减退等抑郁症状，而抑郁情绪也可能加重疼痛感知。慢性疼痛患者出现抑郁症状主要与神经递质紊乱、睡眠障碍、社会功能受损等因素相关，少数情况下与遗传易感性或共病其他精神疾病有关。
慢性疼痛通过多重机制影响情绪状态。疼痛信号持续刺激可导致大脑内5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质水平异常，这些物质同时参与情绪调节。长期疼痛干扰睡眠质量，睡眠剥夺会进一步降低疼痛阈值并诱发情绪问题。疼痛导致的活动受限可能引发社交隔离、工作能力下降等社会功能损害，这些压力因素可能促进抑郁发展。部分患者因长期就医未果产生无助感，形成疼痛-焦虑-抑郁的恶性循环。
有抑郁症家族史或既往情绪障碍者更易在慢性疼痛基础上并发抑郁。某些自身免疫性疾病如类风湿关节炎既引起顽固性疼痛，其炎症因子也可直接作用于中枢神经系统诱发抑郁。少数患者可能因疼痛和抑郁症状重叠而被漏诊，例如纤维肌痛综合征患者常同时符合两种疾病诊断标准。
建议慢性疼痛患者定期进行情绪状态评估，保持规律作息与适度运动有助于改善疼痛和情绪。疼痛持续超过3个月或伴随明显情绪变化时，应及时至疼痛科与心理科联合诊疗。认知行为疗法与抗抑郁药物可协同缓解症状，但须避免自行使用镇痛药物掩盖情绪问题。
