北京京都儿童医院 徐樨巍教授分享儿童肝功能异常诊断和药物选择

为深入探讨消化系统疾病的规范治疗与最新进展,掌握消化系统疾病专业的新知识、新理念,加强我国消化系统疾病专业的学术交流。5月14日,“济济亿堂·亿活讲者培训班第一期”线上会议成功举办,会议形式包括:大会专题讲座、病例分享、病例讨论等。

北京京都儿童医院医疗院长、消化科主任徐樨巍教授受邀参加了了本次线上会议,并做了“儿童肝功能异常的诊断思路和药物选择”主题讲座,就儿童肝功能异常的新思路以及如何选择药物给进行了精彩分享,并与在会专家与在 线同仁进行了深入探讨和广泛交流。

"儿童肝功能异常的诊断思路和药物选择"

我们知道AST高的时候不代表一定是肝脏受损,要结合孩子具体情况具体分析,另外AST是存在于细胞质当中以及线粒体当中,我们又说AST高的时候是肝脏受损比较重的情况。

AST和ALT比值

大多数原因我们说一般的情况下多数肝损的时候AST要低于ALT的,但是如果AST和ALT相比的比值为2:1,或比值更高提示的可能像在酒精肝,特别像GGT升高的情况下;还有比值增高还可见于已发展为肝硬化的丙肝、肝豆状核变性、病毒性肝炎引起肝硬化的患者。

肝酶

ALP(碱性磷酸酶)主要来源于肝脏和骨骼,其他来源可以影响ALP升高,引起血清ALP升高:如:

-妊娠晚期女性胎盘ALP入血

-O型或B型血个体在进食油腻食物后,肠道ALP入血

-婴幼儿偶有ALP一过性显著升高,且未发现骨骼或肝脏疾病

-在糖尿病患者种可观察到ALP升高

-肠道ALP引起的良性家族性血清ALP升高也有报道。

GGT(γ-谷氨酰转肽酶)

GGT(γ-谷氨酰转肽酶)主要见于肝细胞和胆管上皮细胞,以及肾脏、精囊、胰腺、脾、心和脑

也可以见得到;在正常的足月新生儿当中,血清GGT的活性是成人正常参考范围上限的6~7倍,到5~7个月龄它可以下降到成人的水平。

LDH(乳酸脱氢酶)

乳酸脱氢酶是存在于全身组织当中的细胞质酶;血清当中可以有5种LDH的同工酶;对于肝脏的疾病,LDH敏感性不如ALT和AST,特异性相对也比较差。LDH作为溶血标志物更有价值;LDH可用于分区缺血性肝炎与病毒性肝炎,曾被作为心肌梗死的标志物。

肝功能检查

肝功能检查(liver function test, LFT)结果异常的类型

-肝细胞型

-胆汁淤积型

-孤立性高胆红素血症型

据肝功能异常持续时间分为:

-急性:小于6个月

-慢性:大于6个月

肝功能检查异常:

肝功能检查异常主要是以肝细胞受损为主,在临床当中主要是以血清氨基转移酶相对于碱性磷酸酶不成比例地升高,可以有伴有黄疸但也可以不伴有。

胆汁淤积型:重要的像碱性磷酸酶以及伽马GGT升高更为明显,胆红素也可以升高的明显,合成功能检测可能会存在异常。

轻中度升高的血清转氨酶的

病因和鉴别诊断

轻中度升高的血清转氨酶的病因和鉴别诊断:轻中度是在正常上线的15倍以上被认为是轻中度,比方以ALT占优势的,在肝病当中可以像药肝、慢性的病毒性肝炎、毒素等等造成的肝细胞的损伤以及自免肝,还有NAFLD 非酒精性的脂肪性肝病,以及像遗传性的疾病,像Wilson病,就是肝豆状核变性,以及血色素α-1抗胰蛋白酶缺乏症、淤血肝以及肿瘤等等。

AST升高的前面也提到像酒精肝、病毒性的肝炎、NAFLD引起的肝硬化以及Wilson病。

非肝病的像肌肉损伤的时候剧烈运动以及各种疾病,肾上腺皮质功能不全、心梗、心衰、神经性厌食、甲状腺疾病、乳糜泻等等都可以表现转氨酶的增高。

血清氨基转移酶水平显著升高病因

血清氨基转移酶的水平如果成显着升高的时候,我们要想到哪些疾病呢?

有像药物肝,尤其像对乙酰氨基酚所引起的,在儿童当中相对的非常多见,同时要注意各种病毒性肝炎,包括甲、乙、丙、丁、戊,还有EB、CMV等等,同时要注意酒精肝、自免肝、肝豆核变性、缺血以及巴德-吉亚利综合征、肝小静脉闭塞病,并且我们要注意HELLP综合征,HELLP综合征主要就表现有溶血、肝酶的升高以及血小板计数的偏低。

当然了,以及妊娠期急性的脂肪肝、肿瘤以及毒物暴露、脓毒症,还有肌肉相关的一些疾病等等,我们在这些方面在临床当中要特别的注意。

评估孤立的轻度慢性血清

转氨酶升高/流程

我们说评估孤立的一个单纯的轻度的转氨酶的升高,其实在临床当中我们也常常能见到。

第一步:初步评估

首先要想到它有没有一些要问的用药史,包括对乙酰氨基酚中药、有没有酒精性的可能性,还肝炎的相关的一些病原学的检测都要做,同时血色素沉着症的筛查,像铁和总铁结合力的比值要大于45%,其就是支持血色病,血色素的沉着症,这一点的话我们总觉得好像离我们挺远的,我们向专门的肝病在报道血色病,其实并不少见。还有我们要看他有没有脂肪肝的情况,可以做超声。

第2步:二线评估(如果初步评估正常)

我们初步评估后,如果正常我们继续第2步,要考虑有没有自免肝的情况,甲状腺功能如何呢,有没有乳糜泻的情况,乳糜泻可能觉得相对少见,但是就可以以单纯的转氨酶升高为表现,没有腹泻等其他的情况,所以我们也要注意。

第3步:评估不常见的原因(如果二线评估无异常)

如果经过以上的评估还是没有找到病因,就要考虑有没有像肝豆核变性的问题,α-1抗胰蛋白酶缺乏病的问题,有没有肾上腺功能不全,肌肉的病有没有等等。

第4步:进行肝脏活组织检查或观察

如果以上些情况还是没有找到具体病因,就要考虑是不是需要做肝脏的活组织检查或者进一步的观察,我们说一般观察ALT和AST是否低于两倍的增高,低于两倍我们说就可以随诊,就不一定非得要做肝穿;如果就酶升高两倍以上甚至更高,就要考虑进行肝脏的活检了。

淤胆型肝酶升高的评估

这个是向大家展示的是淤胆型肝酶升高的评估,我们要看一下他用药的情况以及超声提示给我们有没有一些异常的情况,比方说你这个胆管已经有扩张了,我们要注意如果是肠外的肝胆管已经扩,我们就注意他有没有胆中管囊肿等等,我们一定是CT或ERCP相关的检查。

如果胆管没有扩张的,可能是肝内的胆管或者肝内的胆汁淤积的情况,要进一步的要看没有自免肝相关的一些标志物的水平,病毒相关的一些血清标志物的水平,包括甲乙丙丁戊、EB、CMV等等。如果AMA就是抗线粒体抗体是阳性,一定要做肝组织活检。如果自免肝以及病毒等检测,如果没有什么升高的时候,我们还是要做这个MRCP,注意胆管相关的一些病变,以及肝组织的活检。

像我今天上午门诊看的一个病人,他有肝内胆管的多发的囊性扩张,实际上它就有可能是一个Cavoli疾病。所以在这些方面的话,我们就一定要考虑的更加全面一些,其实就是从另外的一个角度,一般病史体格检查、化验指标,如果碱性磷酸酶的水平或者是转氨酶的这一个水平要看有没有问题,如果没有问题,有肝酶的损伤或者黄疸要注意像溶血、遗传的因素,以及有没有高胆红素血症这些问题了;如果碱磷酶以及转氨酶有问题,我们临床先要看他有没有胆管堵塞的问题,如果轻度增高,要做特殊的一些检查,包括病毒的免疫的、代谢的以及相关的肝脏的疾病,如果是中高中等以及严重的这种增高的话,我们说一定是由腹部相关的一些影像学的检查,包括了我们超声CT、MRI/MRCP,我们再看胆管有没有扩,如果胆管扩了,我们就应该做ERCP等等,那么看看检查有没有胆道的梗阻,进一步的要再去看,如果没有扩张的话,我们就要注意像病毒、免疫、代谢等等相关的,一些检查再去评估。

抗炎保肝药物选择

我们看一看抗炎保肝药物的选择,根据肝脏炎症以及防治专家的共识,对于肝脏炎症,无论是否存在有效的病因疗法,我们大家在临床也都知道肝酶升高一定要考虑抗炎保肝治疗,如果有病因一定是针对病因治疗。

透过现象看本质:肝细胞损伤的共同途径

肝细胞损伤的共同途径可以有各种损伤的因素,可以引起肝细胞膜的损伤、氧自由基的增加、氧化应激的情况、线粒体功能障碍、肝细胞凋亡以及炎症因子的释放。

保肝药物的作用分类(以主要作用分类)

在临床当中保肝药物的作用主要分为:抗氧化类、抗炎类、修复肝细胞膜类、解毒类以及利胆类。

抗氧化类:具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白的合成、抗肝细胞凋亡等多种的作用机制,代表的药物就是双环醇、水飞蓟素类。

抗炎类:可以抗抑制炎症的因子、免疫性因子。因为具有免疫调控的作用,可以刺激单核巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素,增强NK细胞的活性,可以抗过敏、抑制钙离子内流。代表药物是甘草酸类的制剂,像复方甘草酸苷等等。

修复肝细胞膜类的药物:与肝细胞膜以及细胞器膜的相结合,增加膜的完整性、稳定性和流动性,使受损的肝功能和酶的活性恢复正常,也可以调节肝脏的能量代谢,促进肝细胞的再生,代表药物是多烯磷脂酰胆碱。

解毒类:参与肝内三羧酸循环及糖代谢,激活多种酶,促进糖、脂肪、蛋白质代谢,减轻组织损伤以及促进修复,代表药物是还原型谷胱甘肽。

利胆类:像熊去氧胆酸以及S-腺苷蛋氨酸。

目前常用的保肝药物

我们说各种保肝药的特点,其实上一章已经说了很多,我就不一一的再去展开,像多烯磷酯酰胺胆碱主要是膜膜这种保护,另外水飞蓟可以有抗氧化作用,GSH也有抗氧化,甘草酸制剂主要是抗炎的作用,双环醇既有抗氧化,也有抑制炎症因子的一些释放,像胆管防止它损伤、利胆的就是腺苷蛋氨酸以及熊去氧胆酸 。

双环醇具有多层次、多靶点防治DILI,DILI就是药肝像步骤一初始损伤,步骤二线粒头通透性的改变,步骤三肝细胞的死亡等等,这是一个药肝导致的情况 ,双环醇就可以在三个不同的靶点,位置都可以有相应的一些作用,可以抑制自由基的生成,减轻氧化应激,保护线粒体,改善线粒体的功能,以及抑制炎症因子的表达和活性,减轻炎症的反应,所以它的作用确实相对还是不错的。

抗炎保肝药物应用方法及注意事项

抗炎保肝药物应用方法和注意事项:不宜同时应用过多的同类的抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担和药监的相互作用。在应用过程当中要看症状体征、肝功能的变化等等,随时再调整。

我们国家也有相应的保肝药物应用的指南,相对的种类还是很多的,我们推荐临床上联合应用两种不同作用机制保肝药物的现象,其实还是非常普遍的,联合三种大于等于三种的,大多数认为没必要或者不太合理,所以我们说指南当中不推荐两种以上,既大于等于三种保肝药物的联合运用。

但是大家看在下列情况可以考虑两种机制不同的抗炎保肝药的联合,比方说你 ALT在1~3倍以上正常值的异常,伴有乏力消化道的症状,或者凝血功能都下降了,以及 ALT大于等于三倍的正常上线以上,尤其是ALT大于等于5倍以上的时候,另外就是ALT升高伴有AST同时升高的时候,可以两种药物的联合。

大家展示的可以考虑三种药物不同抗炎保肝利胆药物的联合,比方除了肝细胞损伤,还有胆管细胞损伤,是一个混合型的肝损伤,尤其出现胆红素水平要升高/高的时候,可以根据 ALT以及ALP,就是碱磷酶或者GGT,以及胆红素水平升高的幅度,酌情连用两种抗炎保肝药物,加上一种利胆的药物,或者一种抗炎保肝药加两种利胆。我们在这个当中大家都知道土三七是可以引起肝小静脉闭塞症的,也叫肝窦阻塞综合征,基本治疗方案就可以酌情考虑一种抗炎保肝,加一种利胆,加一种抗凝。

慢乙肝指南&药肝指南

关于保肝药物的描述

我们说显示给大家慢乙肝的指南和药肝指南,关于保肝药物的一些描述,有药物性肝损伤诊治指南,以及有慢乙肝的这种防治的指南,由于时间关系就不一一去说了。

18年的像非酒精性脂肪性肝病的防治指南,目前在我们国家广泛应用的像水飞蓟素、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二胺、还原型谷胱甘肽、S-腺苷加硫氨酸、熊去氧胆酸等等,都是针对肝脏损伤的治疗药物,安全性也比较良好,部分药物那么像在药肝、胆淤肝,都取得非常确切的疗效。

还有酒精性肝病防治指南18年的更新版,也是推荐像S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂等等很多药物,包括双环醇都是可以进行应用的。

小结

最后我总结一下我今天讲的内容:

l 肝生化和功能检测可以分为肝细胞损伤、肝脏转运有机阴离子和代谢药物能力、肝脏生物合成能力及肝脏慢性炎症、免疫调节改变或者病毒性肝炎的检查。

l 肝功能检查结果异常类型有肝细胞型、胆汁淤积型以及孤立性的高胆红素血症型。

l 肝损害的病因其实是非常复杂,也是复杂多样,做好鉴别诊断其实是非常重要。

l 我们说一个病你要想给他治好,那一定是针对病因的治疗;另外的话我们说应根据抗炎保肝药物的不同机制来合理选用保肝的药物。

我今天内容就这些,谢谢大家!